Betaiinin tehokkuus virtsan oksalaatin vähentämisessä potilailla, joilla on tyypin 1 primaarinen hyperoksaluria
Tämän tutkimuksen tavoitteena on arvioida betaiinin tehoa ja turvallisuutta virtsaoksalaatin erittymisen vähentämisessä tyypin 1 primaarista hyperoksaluriaa (PHI) sairastavilla potilailla.
Hypoteesi:
Betaiini vähentää tehokkaasti virtsan oksalaatin erittymistä tyypin I primäärihyperoksaluriapotilailla.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Yksityiskohtainen kuvaus
Aikaisemmat genotyyppituloksemme ovat osoittaneet yhteyden G170R-alleelin ja kliinisen vasteen välillä VB6:lle. Tämän muutoksen suhteen homotsygoottiset potilaat osoittavat täydellisen vasteen ja heterotsygoottisilla potilailla osittaisen vasteen. Koska VB6 on turvallinen ja täysin tehokas hoito G170R:n suhteen homotsygoottisille potilaille, emme tutki betaiinia tässä ryhmässä. Sen sijaan 20 yli 6-vuotiasta osallistujaa, jotka ovat G170R-yhdisteen heterotsygoottisia, ei-G170R-missense- tai katkaisusekvenssimuutoksia homotsygoottisia tai heterotsygoottisia, valitaan ilmoittautumiseen. Osallistujat, joilla VB6 vähentää osittaista virtsan oksalaattieritystä (yhdisteet heterotsygootit G170R-mutaation osalta), saavat vakaan VB6-annoksen (8 mg/kg/d) kahden kuukauden ajan ennen betaiinihoitoa ja sen ajan. Ne, jotka eivät ole osoittaneet vastetta VB6:lle, saavat pelkkää betaiinia.
Osallistujat satunnaistetaan saamaan joko betaiinia tai lumelääkettä tutkimuksen ensimmäisen 2 kuukauden aikana. 2 kuukauden hoidon ja 2 kuukauden pesun jälkeen jokainen osallistuja siirtyy tutkimuksen toiseen haaraan. Toinen haara koostuu siitä, että osallistuja saa 2 kuukauden hoitoa kaikesta siitä, mitä hän ei käyttänyt ensimmäisessä haarassa (betaiini vs. lumelääke). Tutkimushenkilöstö tai osallistuja eivät tiedä, käyttääkö osallistuja betaiinia tutkimuksen ensimmäisessä vai toisessa osassa tai lumelääkettä tutkimuksen ensimmäisessä vai toisessa haarassa. Vain apteekki tietää tämän.
Ennen tutkimusta suoritetaan täydellinen historia ja fyysinen tutkimus sekä peruslaboratoriotutkimukset, jotka liittyvät primaarisen hyperoksaluriapotilaiden rutiininomaiseen hoitoon (täydellinen verenkuva (CBC), erotus, kemiallinen ryhmä, elektrolyytit, plasman oksalaatti- ja kreatiniinipuhdistuma, virtsatie ylikylläisyys). Kaikille lisääntymiskykyisille naisille tehdään raskaustesti ennen ilmoittautumista.
Osallistuja suorittaa kaksi 24 tunnin virtsan keräystä kalsiumoksalaattiylikyllästymistä varten (sisältää 24 tunnin virtsan oksalaattierityksen) lähtötilanteessa, mukaan lukien kreatiniinimäärityksen täydellisyyden arvioimiseksi. Sitten he aloittavat Cystadane vedettömän liuoksen (12 grammaa/vrk alle 10-vuotiaille ja 20 grammaa/vrk 10-vuotiaille ja sitä vanhemmille, kahteen annokseen jaettuna). Näiden betaiiniannosten on osoitettu hoitavan tehokkaasti lapsipotilaita, joilla on VB6-resistentti homokystinuria ja käänteinen alkoholiton steatohepatiitti (NASH) aikuispotilailla, joten odotamme heidän saavuttavan riittävät intrahepatosyyttitasot vaikuttaakseen PHI:hen.
Näyte jokaisesta 24 tunnin virtsasta säilytetään pakastettuna (-80 ºC), jotta voidaan määrittää hapettumisstressin indikaattorit, jos virtsan oksalaattia putoaa.
Jos betaiini on tehokasta, se voisi edustaa uutta ja turvallista hoitovaihtoehtoa PHI-potilaiden alajoukolle, erityisesti niille, joilla on joko osittain VB6-responsiivinen tai VB6-resistentti hyperoksaluria tai joilla on haitallisia vaikutuksia, kuten perifeerinen neuropatia suurista VB6-annoksista. Emme odota primaariselle hyperoksalurialle spesifisiä haitallisia lääkitysvaikutuksia. Ylimääräisenä suojakeinona PHI-lapsille kuitenkin testataan ensin kymmenen yli 15-vuotiasta henkilöä, ja jos lääkeaine on hyvin siedetty PHI-potilailla, rekrytoidaan osallistumaan yli 6-vuotiaita lapsipotilaita.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Vaihe 2
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
Minnesota
-
Rochester, Minnesota, Yhdysvallat, 55905
- Mayo Clinic Hyperoxaluria Center
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Lopullinen diagnoosi tyypin 1 primaarisesta hyperoksaluriasta (PHI), joka on vahvistettu maksan angiotensinogeenin (AGT) puutteella, biokemiallisilla kriteereillä (merkittävä hyperoksaluria ja hyperglykolinen aciduria) tai mutaatioanalyysillä (jolla on tunnettu PHI-mutaatio)
- Alaniiniglyoksylaattiaminotransferaasin (AGXT) genotyyppi tunnetaan
- Hyperoksaluria ei täysin korjautunut kolmen kuukauden jatkuvalla B6-vitamiinilla (VB6) annoksilla 8 mg/kg/d tai enemmän
- Miehet tai naiset, 6-70-vuotiaat mukaan lukien
- Säilötty munuaistoiminta määritettynä mitatulla glomerulussuodatusnopeudella (GFR) > 30 ml/min/1,73 m^2
- Hedelmällisessä iässä olevien seksuaalisesti aktiivisten naispotilaiden on käytettävä asianmukaista ehkäisyä hoidon aikana ja 6 kuukauden ajan hoidon lopettamisen jälkeen. Ennen hoidon aloittamista tehdyn raskaustestin on oltava negatiivinen. Naispotilaat eivät saa imettää. Seksuaalisesti aktiivisten miespotilaiden on käytettävä hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä hoidon aikana ja 6 kuukauden ajan hoidon lopettamisen jälkeen.
- Kirjallinen tietoinen suostumus osallistumiseen tähän tutkimukseen.
Poissulkemiskriteerit:
- Potilaat, jotka ovat täysin VB6-responsiivisia (eli G170R-homotsygootit).
- Aiemmat maksansiirron saajat, jotka on tehty AGT-puutoksen korjaamiseksi.
- Raskaus tai imetys
- Potilaan ja/tai kumppanin haluttomuus käyttää ehkäisyä hoidon aikana.
- Pahanlaatuinen sairaus (muu kuin ei-melanooma-ihosyöpä) kahden edellisen vuoden aikana.
- Merkittävästi heikentynyt munuaisten toiminta (IV-vaiheen krooninen munuaissairaus tai mitattu tai arvioitu GFR < 30 ml/min/1,73 m^2)
- Allergia betaiinille tai vastaaville yhdisteille
- Aiempi papilledeema tai kohonnut kallonsisäinen paine.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Satunnaistettu
- Inventiomalli: Crossover-tehtävä
- Naamiointi: Kolminkertaistaa
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Betaiini
Koehenkilöille jaettiin satunnaisesti oraalista betaiinia 12 grammaa/vrk alle 10-vuotiaille ja 20 grammaa/vrk 10-vuotiaille ja sitä vanhemmille koehenkilöille kahtena jaettuna annoksena.
Tämän jälkeen seurasi 2 kuukauden pesujakso.
Koehenkilöt saivat sitten vaihtoehtoista tutkimuslääkitystä, oraalista laktoosiplaseboa, kahdessa annoksessa päivässä 2 kuukauden ajan.
|
Koehenkilöille annettiin satunnaisesti oraalista betaiinia 12 grammaa/vrk alle 10-vuotiaille ja 20 grammaa/vrk 10-vuotiaille ja sitä vanhemmille koehenkilöille kahtena jaettuna annoksena 2 kuukauden ajan.
Muut nimet:
Koehenkilöt saivat suun kautta annettavaa laktoosiplaseboa kahdessa annoksessa päivässä 2 kuukauden ajan.
Muut nimet:
|
|
Placebo Comparator: Plasebo
Koehenkilöt jaettiin satunnaisesti saamaan oraalista laktoosiplaseboa kahdessa annoksessa päivässä 2 kuukauden ajan.
Tämän jälkeen seurasi 2 kuukauden pesujakso.
Koehenkilöt saivat sitten vaihtoehtoista tutkimuslääkitystä, oraalista betaiinia 12 grammaa/vrk alle 10-vuotiaille koehenkilöille ja 20 grammaa/vrk 10-vuotiaille ja sitä vanhemmille koehenkilöille kahtena jaettuna annoksena 2 kuukauden ajan.
|
Koehenkilöille annettiin satunnaisesti oraalista betaiinia 12 grammaa/vrk alle 10-vuotiaille ja 20 grammaa/vrk 10-vuotiaille ja sitä vanhemmille koehenkilöille kahtena jaettuna annoksena 2 kuukauden ajan.
Muut nimet:
Koehenkilöt saivat suun kautta annettavaa laktoosiplaseboa kahdessa annoksessa päivässä 2 kuukauden ajan.
Muut nimet:
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Virtsan oksalaattieritys
Aikaikkuna: lähtötaso, 2 kuukautta, 6 kuukautta
|
Potilaat saivat satunnaisesti oraalista betaiinia tai lumelääkettä 2 kuukaudeksi, mitä seurasi 2 kuukauden huuhtelu. Jokainen potilas sai sitten vaihtoehtoista tutkimuslääkitystä 2 kuukauden ajan. Virtsan oksalaattieritys mitattiin oksalaattioksidaasilla. Kaksi 24 tunnin virtsanottoa saatiin lähtötilanteessa ja kunkin tutkimusjakson kahdeksannen viikon aikana. |
lähtötaso, 2 kuukautta, 6 kuukautta
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Yhteistyökumppanit
Tutkijat
- Päätutkija: Carla G Monico, M.D., Mayo Clinic Hyperoxaluria Center, Rochester MN
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Yleiset julkaisut
- Abdelmalek MF, Angulo P, Jorgensen RA, Sylvestre PB, Lindor KD. Betaine, a promising new agent for patients with nonalcoholic steatohepatitis: results of a pilot study. Am J Gastroenterol. 2001 Sep;96(9):2711-7. doi: 10.1111/j.1572-0241.2001.04129.x.
- Adamzik M, Schmermund A, Reed JE, Adamzik S, Behrenbeck T, Sheedy PF 2nd. Comparison of two different software systems for electron-beam CT-derived quantification of coronary calcification. Invest Radiol. 1999 Dec;34(12):767-73. doi: 10.1097/00004424-199912000-00006.
- ARCHER HE, DORMER AE, SCOWEN EF, WATTS RW. Primary hyperoxaluria. Lancet. 1957 Aug 17;273(6990):320-2. doi: 10.1016/s0140-6736(57)92210-9. No abstract available.
- Barak AJ, Beckenhauer HC, Badakhsh S, Tuma DJ. The effect of betaine in reversing alcoholic steatosis. Alcohol Clin Exp Res. 1997 Sep;21(6):1100-2.
- Bourot S, Sire O, Trautwetter A, Touze T, Wu LF, Blanco C, Bernard T. Glycine betaine-assisted protein folding in a lysA mutant of Escherichia coli. J Biol Chem. 2000 Jan 14;275(2):1050-6. doi: 10.1074/jbc.275.2.1050.
- Cochat P, Deloraine A, Rotily M, Olive F, Liponski I, Deries N. Epidemiology of primary hyperoxaluria type 1. Societe de Nephrologie and the Societe de Nephrologie Pediatrique. Nephrol Dial Transplant. 1995;10 Suppl 8:3-7. doi: 10.1093/ndt/10.supp8.3.
- Danpure CJ and Rumsby G. Enzymology and molecular genetics of primary hyperoxaluria type 1. Consequences for clinical management. In: Calcium Oxalate in Biological Systems, edited by Khan SR. Boca Raton, FL: CRC Press, 1995, p. 189-205.
- Diamant S, Eliahu N, Rosenthal D, Goloubinoff P. Chemical chaperones regulate molecular chaperones in vitro and in cells under combined salt and heat stresses. J Biol Chem. 2001 Oct 26;276(43):39586-91. doi: 10.1074/jbc.M103081200. Epub 2001 Aug 21.
- Diamant S, Rosenthal D, Azem A, Eliahu N, Ben-Zvi AP, Goloubinoff P. Dicarboxylic amino acids and glycine-betaine regulate chaperone-mediated protein-disaggregation under stress. Mol Microbiol. 2003 Jul;49(2):401-10. doi: 10.1046/j.1365-2958.2003.03553.x.
- Levine DZ, Nash LA, Chan T, Dubrovskis AH. Proximal bicarbonate reabsorption during Ringer and albumin infusions in the rat. J Clin Invest. 1976 Jun;57(6):1490-7. doi: 10.1172/JCI108419.
- Lumb MJ, Birdsey GM, Danpure CJ. Correction of an enzyme trafficking defect in hereditary kidney stone disease in vitro. Biochem J. 2003 Aug 15;374(Pt 1):79-87. doi: 10.1042/BJ20030371.
- Lumb MJ, Danpure CJ. Functional synergism between the most common polymorphism in human alanine:glyoxylate aminotransferase and four of the most common disease-causing mutations. J Biol Chem. 2000 Nov 17;275(46):36415-22. doi: 10.1074/jbc.M006693200.
- Monico CG, Rossetti S, Olson JB, Milliner DS. Pyridoxine effect in type I primary hyperoxaluria is associated with the most common mutant allele. Kidney Int. 2005 May;67(5):1704-9. doi: 10.1111/j.1523-1755.2005.00267.x.
- Purdue PE, Takada Y, Danpure CJ. Identification of mutations associated with peroxisome-to-mitochondrion mistargeting of alanine/glyoxylate aminotransferase in primary hyperoxaluria type 1. J Cell Biol. 1990 Dec;111(6 Pt 1):2341-51. doi: 10.1083/jcb.111.6.2341.
- Rantanen I, Nicander I, Jutila K, Ollmar S, Tenovuo J, Soderling E. Betaine reduces the irritating effect of sodium lauryl sulfate on human oral mucosa in vivo. Acta Odontol Scand. 2002 Oct;60(5):306-10. doi: 10.1080/00016350260248292.
- Santana A, Salido E, Torres A, Shapiro LJ. Primary hyperoxaluria type 1 in the Canary Islands: a conformational disease due to I244T mutation in the P11L-containing alanine:glyoxylate aminotransferase. Proc Natl Acad Sci U S A. 2003 Jun 10;100(12):7277-82. doi: 10.1073/pnas.1131968100. Epub 2003 May 30.
- Schwahn BC, Hafner D, Hohlfeld T, Balkenhol N, Laryea MD, Wendel U. Pharmacokinetics of oral betaine in healthy subjects and patients with homocystinuria. Br J Clin Pharmacol. 2003 Jan;55(1):6-13. doi: 10.1046/j.1365-2125.2003.01717.x.
- Voziyan PA, Fisher MT. Polyols induce ATP-independent folding of GroEL-bound bacterial glutamine synthetase. Arch Biochem Biophys. 2002 Jan 15;397(2):293-7. doi: 10.1006/abbi.2001.2620.
- Micromedex Healthcare Series (http://wwwmicromed.mayo.edu).
- Berlow S, Bachman RP, Berry GT, Donnell GN, Grix A, Levitsky LL, Hoganson G, Levy HL. Betaine therapy in homocystinemia. Brain Dysfunct 2:10-24, 1989.
- Smolin LA, Benevenga NJ, Berlow S. The use of betaine for the treatment of homocystinuria. J Pediatr. 1981 Sep;99(3):467-72. doi: 10.1016/s0022-3476(81)80352-6. No abstract available.
- Holme E, Kjellman B, Ronge E. Betaine for treatment of homocystinuria caused by methylenetetrahydrofolate reductase deficiency. Arch Dis Child. 1989 Jul;64(7):1061-4. doi: 10.1136/adc.64.7.1061.
- Wilcken DE, Wilcken B, Dudman NP, Tyrrell PA. Homocystinuria--the effects of betaine in the treatment of patients not responsive to pyridoxine. N Engl J Med. 1983 Aug 25;309(8):448-53. doi: 10.1056/NEJM198308253090802.
- Dudman NP, Guo XW, Gordon RB, Dawson PA, Wilcken DE. Human homocysteine catabolism: three major pathways and their relevance to development of arterial occlusive disease. J Nutr. 1996 Apr;126(4 Suppl):1295S-300S. doi: 10.1093/jn/126.suppl_4.1295S.
- McGregor DO, Dellow WJ, Robson RA, Lever M, George PM, Chambers ST. Betaine supplementation decreases post-methionine hyperhomocysteinemia in chronic renal failure. Kidney Int. 2002 Mar;61(3):1040-6. doi: 10.1046/j.1523-1755.2002.00199.x.
- van Guldener C, Janssen MJ, de Meer K, Donker AJ, Stehouwer CD. Effect of folic acid and betaine on fasting and postmethionine-loading plasma homocysteine and methionine levels in chronic haemodialysis patients. J Intern Med. 1999 Feb;245(2):175-83. doi: 10.1046/j.1365-2796.1999.00430.x.
- van Guldener C, Lambert J, ter Wee PM, Donker AJ, Stehouwer CD. Carotid artery stiffness in patients with end-stage renal disease: no effect of long-term homocysteine-lowering therapy. Clin Nephrol. 2000 Jan;53(1):33-41.
- Matthews A, Johnson TN, Rostami-Hodjegan A, Chakrapani A, Wraith JE, Moat SJ, Bonham JR, Tucker GT. An indirect response model of homocysteine suppression by betaine: optimising the dosage regimen of betaine in homocystinuria. Br J Clin Pharmacol. 2002 Aug;54(2):140-6. doi: 10.1046/j.1365-2125.2002.01620.x.
- Surtees R, Bowron A, Leonard J. Cerebrospinal fluid and plasma total homocysteine and related metabolites in children with cystathionine beta-synthase deficiency: the effect of treatment. Pediatr Res. 1997 Nov;42(5):577-82. doi: 10.1203/00006450-199711000-00004.
- Wendel U, Bremer HJ. Betaine in the treatment of homocystinuria due to 5,10-methylenetetrahydrofolate reductase deficiency. Eur J Pediatr. 1984 Jun;142(2):147-50. doi: 10.1007/BF00445602.
- Devlin AM, Hajipour L, Gholkar A, Fernandes H, Ramesh V, Morris AA. Cerebral edema associated with betaine treatment in classical homocystinuria. J Pediatr. 2004 Apr;144(4):545-8. doi: 10.1016/j.jpeds.2003.12.041.
- Yaghmai R, Kashani AH, Geraghty MT, Okoh J, Pomper M, Tangerman A, Wagner C, Stabler SP, Allen RH, Mudd SH, Braverman N. Progressive cerebral edema associated with high methionine levels and betaine therapy in a patient with cystathionine beta-synthase (CBS) deficiency. Am J Med Genet. 2002 Feb 15;108(1):57-63. doi: 10.1002/ajmg.10186.
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Arvio)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Arvio)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Metaboliset sairaudet
- Munuaissairaudet
- Urologiset sairaudet
- Geneettiset sairaudet, synnynnäiset
- Hiilihydraattiaineenvaihdunta, synnynnäiset virheet
- Aineenvaihdunta, synnynnäiset virheet
- Hyperoksaluria
- Hyperoksaluria, ensisijainen
- Farmakologisen vaikutuksen molekyylimekanismit
- Antimetaboliitit
- Ruoansulatuskanavan aineet
- Hypolipideemiset aineet
- Lipidejä säätelevät aineet
- Lipotrooppiset aineet
- Betaiini
Muut tutkimustunnusnumerot
- 2147-05
- 5R01DK073354-04 (Yhdysvaltain NIH-apuraha/sopimus)
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .