Wirksamkeit von Betain zur Reduktion von Urinoxalat bei Patienten mit primärer Hyperoxalurie Typ 1

Unsere früheren Genotypisierungsergebnisse haben einen Zusammenhang zwischen dem G170R-Allel und der klinischen Reaktion auf VB6 gezeigt. Patienten, die für diese Veränderung homozygot sind, zeigen ein vollständiges Ansprechen und heterozygote Patienten ein partielles Ansprechen. Da VB6 eine sichere und vollständig wirksame Behandlung für Patienten ist, die homozygot für G170R sind, werden wir Betain in dieser Gruppe nicht untersuchen. Stattdessen werden 20 Teilnehmer, die älter als 6 Jahre sind und G170R-Compound-heterozygot, Non-G170R-Missense oder trunkierende Sequenzänderung homozygot oder heterozygot sind, für die Aufnahme ausgewählt. Teilnehmer, bei denen VB6 eine teilweise Verringerung der Oxalatausscheidung im Urin bewirkt (Verbindungs-Heterozygoten für die G170R-Mutation), werden zwei Monate vor und während der Betainbehandlung auf einer stabilen Dosis von VB6 (8 mg/kg/Tag) gehalten. Diejenigen, die keine Reaktion auf VB6 gezeigt haben, erhalten nur Betain.

Die Teilnehmer werden randomisiert und erhalten entweder Betain oder Placebo für den ersten 2-monatigen Arm der Studie. Nach 2 Monaten Behandlung und 2 Monaten Auswaschung wechselt jeder Teilnehmer in den anderen Studienarm. Der andere Arm besteht aus dem Teilnehmer, der 2 Monate lang mit dem behandelt wird, was er im ersten Arm nicht eingenommen hat (Betain vs. Placebo). Weder das Studienpersonal noch der Teilnehmer wissen, ob der Teilnehmer Betain für den ersten oder zweiten Studienarm oder das Placebo für den ersten oder zweiten Studienarm einnimmt. Das weiß nur die Apotheke.

Vor der Studie werden eine vollständige Anamnese und körperliche Untersuchung sowie grundlegende Laborstudien durchgeführt, die für die Routineversorgung von Patienten mit primärer Hyperoxalurie relevant sind (komplettes Blutbild (CBC) mit Differential, Chemiegruppe, Elektrolyte, Plasmaoxalat- und Kreatinin-Clearance, Urin Übersättigung). Alle reproduktionsfähigen Frauen erhalten vor der Aufnahme einen Schwangerschaftstest.

Der Teilnehmer wird zwei 24-Stunden-Urinsammlungen für Calciumoxalat-Übersättigung (einschließlich 24-Stunden-Urin-Oxalat-Ausscheidung) zu Studienbeginn durchführen, einschließlich Kreatininbestimmung zur Beurteilung der Vollständigkeit. Sie beginnen dann mit der wasserfreien Cystadane-Lösung (12 g/Tag bei Personen unter 10 Jahren und 20 g/Tag bei Personen ab 10 Jahren, in zwei getrennten Dosen). Es hat sich gezeigt, dass diese Betain-Dosen pädiatrische Patienten mit VB6-resistenter Homocystinurie und reverser nichtalkoholischer Steatohepatitis (NASH) bei erwachsenen Patienten wirksam behandeln, daher erwarten wir, dass sie ausreichende Intrahepatozytenspiegel erreichen, um eine Wirkung bei PHI zu haben.

Eine Probe jedes 24-Stunden-Urins wird gefroren gelagert (-80 °C), um die Bestimmung von Indikatoren für oxidativen Stress zu ermöglichen, falls der Oxalatgehalt im Urin abfällt.

Wenn es wirksam ist, könnte Betain eine neue und sichere Behandlungsoption für eine Untergruppe von PHI-Patienten darstellen, insbesondere für Patienten mit entweder teilweiser VB6-Reaktion oder VB6-refraktärer Hyperoxalurie oder für Patienten mit Nebenwirkungen wie peripherer Neuropathie durch hohe VB6-Dosen. Wir erwarten keine unerwünschten Arzneimittelwirkungen, die für die primäre Hyperoxalurie spezifisch sind. Als zusätzliche Sicherheit für Kinder mit PHI werden jedoch zunächst zehn Probanden im Alter von über 15 Jahren getestet, und wenn der Wirkstoff von PHI-Patienten gut vertragen wird, werden dann pädiatrische Probanden im Alter von über 6 Jahren für die Teilnahme rekrutiert.