Eficacia de la betaína para la reducción del oxalato en orina en pacientes con hiperoxaluria primaria tipo 1

Nuestros resultados previos de genotipado han mostrado una asociación entre el alelo G170R y la respuesta clínica a VB6. Los pacientes homocigotos para este cambio muestran una respuesta completa y los heterocigotos una respuesta parcial. Dado que VB6 es un tratamiento seguro y completamente efectivo para pacientes homocigotos para G170R, no estudiaremos la betaína en este grupo. En su lugar, se seleccionarán para la inscripción 20 participantes mayores de 6 años que sean heterocigotos compuestos G170R, homocigotos o heterocigotos con cambio de secuencia truncada o sin cambio de sentido G170R. Los participantes en quienes VB6 proporciona una reducción parcial en la excreción de oxalato en la orina (heterocigotos compuestos para la mutación G170R) se mantendrán con una dosis estable de VB6 (8 mg/kg/d) durante dos meses antes y durante el tratamiento con betaína. Aquellos que no han demostrado respuesta a VB6 recibirán betaína sola.

Los participantes serán aleatorizados para recibir betaína o placebo durante los primeros 2 meses del estudio. Luego de 2 meses de tratamiento y 2 meses de lavado, cada participante pasará al otro brazo del estudio. El otro brazo consistirá en que el participante esté en 2 meses de tratamiento de lo que no estaba tomando en el primer brazo (betaína versus placebo). Ni el personal del estudio ni el participante sabrán si el participante está tomando betaína para el primer o segundo brazo del estudio, o el placebo para el primer o segundo brazo del estudio. Solo la farmacia lo sabrá.

Antes del estudio, se realizará una historia clínica y un examen físico completos, y estudios de laboratorio de referencia pertinentes a la atención de rutina de los pacientes con hiperoxaluria primaria (recuento sanguíneo completo (CBC) con fórmula diferencial, grupo químico, electrolitos, oxalato plasmático y depuración de creatinina, sobresaturación). Todas las mujeres capaces de reproducirse recibirán una prueba de embarazo antes de la inscripción.

El participante completará dos recolecciones de orina de 24 horas para la sobresaturación de oxalato de calcio (incluye excreción de oxalato de orina de 24 horas) al inicio, incluida la determinación de creatinina para evaluar la integridad. Luego comenzarán con la solución anhidra de Cystadane (12 gramos/día en sujetos menores de 10 años y 20 gramos/día en sujetos de 10 años y mayores, en dos dosis divididas). Se ha demostrado que estas dosis de betaína tratan eficazmente a pacientes pediátricos con homocistinuria resistente a VB6 y revierten la esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) en pacientes adultos, por lo que esperamos que alcancen niveles intrahepatocitos suficientes para tener un efecto en la PHI.

Una muestra de cada orina de 24 horas se almacenará congelada (-80ºC) para permitir la determinación de indicadores de estrés oxidativo, en caso de descenso de oxalato urinario.

Si es eficaz, la betaína podría representar una opción de tratamiento nueva y segura para un subconjunto de pacientes con PHI, en particular aquellos con hiperoxaluria parcialmente sensible a VB6 o refractaria a VB6, o aquellos con efectos adversos como neuropatía periférica por grandes dosis de VB6. No anticipamos ningún efecto adverso de la medicación específico de la hiperoxaluria primaria. Sin embargo, como protección adicional para los niños con PHI, primero se evaluarán diez sujetos mayores de 15 años y, si los pacientes con PHI toleran bien el agente, se reclutarán sujetos pediátricos mayores de 6 años para que participen.