Eficácia da betaína na redução do oxalato urinário em pacientes com hiperoxalúria primária tipo 1

Nossos resultados anteriores de genotipagem mostraram uma associação entre o alelo G170R e a resposta clínica ao VB6. Os pacientes homozigotos para esta alteração apresentam uma resposta completa e os pacientes heterozigotos uma resposta parcial. Como o VB6 é um tratamento seguro e totalmente eficaz para pacientes homozigotos para G170R, não estudaremos a betaína neste grupo. Em vez disso, 20 participantes com mais de 6 anos de idade que são heterozigotos compostos G170R, homozigotos ou heterozigotos não G170R missense ou com mudança de sequência truncada serão selecionados para inscrição. Os participantes nos quais o VB6 fornece uma redução parcial na excreção de oxalato na urina (heterozigotos compostos para a mutação G170R) serão mantidos em uma dose estável de VB6 (8 mg/kg/d) por dois meses antes e durante o tratamento com betaína. Aqueles que não demonstraram resposta ao VB6 receberão apenas betaína.

Os participantes serão randomizados para receber betaína ou placebo nos primeiros 2 meses do estudo. Após 2 meses de tratamento e 2 meses de washout, cada participante passará para o outro braço do estudo. O outro braço consistirá em o participante estar em 2 meses de tratamento de tudo o que não estava tomando no primeiro braço (betaína vs. placebo). Nem a equipe do estudo nem o participante saberão se o participante está tomando betaína para o primeiro ou segundo braço do estudo ou placebo para o primeiro ou segundo braço do estudo. Só a farmácia saberá disso.

Antes do estudo, será realizada uma história completa e exame físico e estudos laboratoriais basais pertinentes ao atendimento de rotina de pacientes com hiperoxalúria primária (hemograma completo (CBC) com diferencial, grupo químico, eletrólitos, oxalato plasmático e depuração de creatinina, depuração urinária supersaturação). Todas as mulheres capazes de se reproduzir receberão um teste de gravidez antes da inscrição.

O participante completará duas coletas de urina de 24 horas para supersaturação de oxalato de cálcio (inclui excreção de oxalato de urina de 24 horas) na linha de base, incluindo a determinação de creatinina para avaliação da integridade. Eles então começarão a solução anidra de Cystadane (12 gramas/dia em indivíduos com menos de 10 anos de idade e 20 gramas/dia em indivíduos com 10 anos de idade ou mais, em duas doses divididas). Essas doses de betaína mostraram efetivamente tratar pacientes pediátricos com homocistinúria resistente a VB6 e reverter a esteatohepatite não alcoólica (NASH) em pacientes adultos, portanto, esperamos que eles atinjam níveis intra-hepatócitos suficientes para ter um efeito na HPI.

Uma amostra de cada urina de 24 horas será armazenada congelada (-80ºC) para permitir a determinação de indicadores de estresse oxidativo, caso o oxalato urinário diminua.

Se eficaz, a betaína pode representar uma opção de tratamento nova e segura para um subconjunto de pacientes com PHI, particularmente aqueles com hiperoxalúria parcialmente responsiva a VB6 ou refratária a VB6, ou aqueles com efeitos adversos, como neuropatia periférica de grandes doses de VB6. Não prevemos quaisquer efeitos adversos de medicamentos específicos para hiperoxalúria primária. No entanto, como uma salvaguarda extra para crianças com PHI, dez indivíduos com mais de 15 anos de idade serão testados primeiro e, se o agente for bem tolerado em pacientes com PHI, indivíduos pediátricos com mais de 6 anos de idade serão então recrutados para participação.