Эффективность бетаина для снижения содержания оксалатов в моче у пациентов с первичной гипероксалурией 1 типа

Наши предыдущие результаты генотипирования показали связь между аллелем G170R и клиническим ответом на VB6. Пациенты, гомозиготные по этому изменению, демонстрируют полный ответ, а гетерозиготные пациенты — частичный ответ. Поскольку VB6 является безопасным и полностью эффективным средством для лечения пациентов, гомозиготных по G170R, мы не будем изучать бетаин в этой группе. Вместо этого для зачисления будут отобраны 20 участников старше 6 лет, которые являются гетерозиготными по составу G170R, гомозиготными или гетерозиготными по изменению миссенс-последовательности не-G170R или усеченной последовательности. Участники, у которых VB6 обеспечивает частичное снижение экскреции оксалатов с мочой (составные гетерозиготы по мутации G170R), будут получать стабильную дозу VB6 (8 мг/кг/сут) в течение двух месяцев до и во время лечения бетаином. Те, у кого не было ответа на VB6, будут получать только бетаин.

Участники будут рандомизированы для получения либо бетаина, либо плацебо в течение первых двух месяцев исследования. После 2 месяцев лечения и 2 месяцев вымывания каждый участник перейдет в другую группу исследования. Другая группа будет состоять из участников, получающих 2 месяца лечения тем, что они не принимали в первой группе (бетаин против плацебо). Ни исследовательский персонал, ни участник не будут знать, принимает ли участник бетаин в первой или второй группе исследования или плацебо в первой или второй группе исследования. Это будет знать только аптека.

Перед исследованием будет проведен полный анамнез и физикальное обследование, а также базовые лабораторные исследования, относящиеся к рутинному уходу за пациентами с первичной гипероксалурией (общий анализ крови (CBC) с дифференциалом, биохимическая группа, электролиты, клиренс оксалатов и креатинина в плазме, анализ мочи). перенасыщение). Все женщины, способные к размножению, перед включением в программу пройдут тест на беременность.

Участник должен выполнить два 24-часовых сбора мочи для перенасыщения оксалатом кальция (включая 24-часовую экскрецию оксалата с мочой) на исходном уровне, включая определение креатинина для оценки полноты. Затем они начнут прием безводного раствора цистадана (12 граммов в день для детей младше 10 лет и 20 граммов в день для детей в возрасте 10 лет и старше в два приема). Было показано, что эти дозы бетаина эффективно лечат педиатрических пациентов с резистентной к VB6 гомоцистинурией и обратным неалкогольным стеатогепатитом (НАСГ) у взрослых пациентов, поэтому мы ожидаем, что они достигнут достаточных уровней внутри гепатоцитов, чтобы иметь эффект при PHI.

Образец каждой 24-часовой мочи будет храниться в замороженном виде (-80ºC), чтобы можно было определить индикаторы окислительного стресса в случае падения уровня оксалатов в моче.

В случае эффективности бетаин может представлять собой новый и безопасный вариант лечения для подгруппы пациентов с PHI, особенно с гипероксалурией, частично чувствительной к VB6 или рефрактерной к VB6, или с побочными эффектами, такими как периферическая невропатия от больших доз VB6. Мы не ожидаем каких-либо побочных эффектов лекарств, характерных для первичной гипероксалурии. Тем не менее, в качестве дополнительной защиты для детей с PHI сначала будут протестированы десять субъектов старше 15 лет, и, если агент хорошо переносится пациентами с PHI, затем для участия будут набраны педиатрические субъекты старше 6 лет.