Skuteczność betainy w zmniejszaniu ilości szczawianu w moczu u pacjentów z pierwotną hiperoksalurią typu 1

Nasze wcześniejsze wyniki genotypowania wykazały związek między allelem G170R a odpowiedzią kliniczną na VB6. Pacjenci homozygotyczni pod względem tej zmiany wykazują całkowitą odpowiedź, a pacjenci heterozygotyczni odpowiedź częściową. Ponieważ VB6 jest bezpieczną i całkowicie skuteczną terapią dla pacjentów homozygotycznych pod względem G170R, nie będziemy badać betainy w tej grupie. Zamiast tego do rekrutacji zostanie wybranych 20 uczestników w wieku powyżej 6 lat, którzy są heterozygotami złożonymi G170R, homozygotami lub heterozygotami niezwiązanymi z zmianą sensu G170R lub obciętymi zmianami sekwencji. Uczestnicy, u których VB6 zapewnia częściowe zmniejszenie wydalania szczawianu z moczem (heterozygoty złożone dla mutacji G170R) będą otrzymywać stałą dawkę VB6 (8 mg/kg/d) przez dwa miesiące przed iw trakcie leczenia betainą. Ci, którzy nie wykazali żadnej odpowiedzi na VB6, otrzymają samą betainę.

Uczestnicy zostaną losowo przydzieleni do otrzymywania betainy lub placebo przez pierwsze 2 miesiące badania. Po 2 miesiącach leczenia i 2 miesiącach wymywania, każdy uczestnik przechodzi do drugiej części badania. Drugie ramię będzie polegać na tym, że uczestnik będzie przez 2 miesiące leczony tym, czego nie przyjmował w pierwszym ramieniu (betaina vs. placebo). Ani personel badania, ani uczestnik nie będą wiedzieć, czy uczestnik przyjmuje betainę w pierwszej lub drugiej grupie badania albo placebo w pierwszej lub drugiej grupie badania. Tego dowie się tylko apteka.

Przed badaniem zostanie przeprowadzony pełny wywiad i badanie fizykalne oraz podstawowe badania laboratoryjne dotyczące rutynowej opieki nad pacjentami z pierwotną hiperoksalurią (morfologia krwi z różnicowaniem, grupa chemiczna, elektrolity, klirens szczawianu w osoczu i kreatyniny, mocz przesycenie). Wszystkie kobiety zdolne do rozrodu otrzymają test ciążowy przed włączeniem.

Uczestnik wykona dwie 24-godzinne zbiórki moczu na przesycenie szczawianem wapnia (w tym 24-godzinne wydalanie szczawianu z moczem) na początku badania, w tym oznaczenie kreatyniny w celu oceny kompletności. Następnie rozpoczną podawanie bezwodnego roztworu Cystadane (12 gramów na dobę u osób w wieku poniżej 10 lat i 20 gramów na dobę u osób w wieku 10 lat i starszych, w dwóch dawkach podzielonych). Wykazano, że te dawki betainy skutecznie leczą pacjentów pediatrycznych z homocystynurią oporną na VB6 i odwracają niealkoholowe stłuszczeniowe zapalenie wątroby (NASH) u dorosłych pacjentów, więc spodziewamy się, że osiągną one wystarczający poziom wewnątrz hepatocytów, aby mieć wpływ na PHI.

Próbka każdego 24-godzinnego moczu będzie przechowywana w stanie zamrożonym (-80ºC), aby umożliwić określenie wskaźników stresu oksydacyjnego w przypadku spadku szczawianu w moczu.

Betaina, jeśli okaże się skuteczna, może stanowić nową i bezpieczną opcję leczenia dla podgrupy pacjentów z PHI, szczególnie tych z hiperoksalurią częściowo reagującą na VB6 lub oporną na VB6, lub tych z działaniami niepożądanymi, takimi jak neuropatia obwodowa z powodu dużych dawek VB6. Nie przewidujemy żadnych działań niepożądanych leków charakterystycznych dla pierwotnej hiperoksalurii. Jednakże, jako dodatkowe zabezpieczenie dla dzieci z PHI, najpierw zostanie przebadanych dziesięciu pacjentów w wieku powyżej 15 lat, a jeśli środek jest dobrze tolerowany przez pacjentów z PHI, do udziału zostaną następnie zrekrutowani pacjenci pediatryczni w wieku powyżej 6 lat.