Bezpečnost a biologická aktivita vakcíny TroVax® podávané s IL-2 u renálního karcinomu

Cíle

Hlavní:

• Posoudit bezpečnost a snášenlivost injekcí TroVax®, pokud jsou podávány jako léčba první nebo druhé linie ve spojení se subkutánní nízkou dávkou IL-2 pacientům s lokálně pokročilým nebo metastatickým karcinomem ledvin ze světlých buněk nebo z papilárních buněk.
• K posouzení imunitních reakcí vyvolaných léčbou TroVax® a subkutánní nízkou dávkou IL-2.

Sekundární:

• Pro hodnocení míry odpovědi nádoru, doby do progrese, přežití a přežití bez progrese 6, 12 a 24 měsíců po zahájení léčby subkutánní nízkou dávkou IL-2.
• Zhodnotit schopnost znovuzavedení nízké dávky subkutánního IL-2 vyvolat další reakce na onemocnění nebo stabilizaci u pacientů léčených samotným TroVax®.

Studovat design:

Půjde o otevřené hodnocení u pacientů se světlobuněčným nebo papilárním renálním karcinomem vyžadujícím imunoterapii pro lokálně pokročilé nebo metastatické onemocnění. Jednorázová dávka TroVax® v kombinaci s klinicky akceptovaným režimem subkutánní nízké dávky IL-2 bude testována u 25 hodnotitelných pacientů a budou hodnoceny jejich imunologické odpovědi na TroVax® (protilátkové a buněčné). Pokud je imunologická aktivita pozorována po dvou cyklech TroVax®/IL-2 u 70 % nebo více těchto pacientů, budou provedeny další randomizované studie ke stanovení klinické účinnosti TroVax® u této skupiny pacientů.

Dávkovači schéma subkutánní nízké dávky IL-2 bude počáteční dávkovací schéma 250 000 U/kg/dávka po dobu 5 dnů v týdnu 1 následované 125 000 U/kg/dávka po dobu 5 dnů v každém z týdnů 2 až 6 včetně. Poté bude následovat dvoutýdenní období zotavení, než začne další cyklus. Dávkovací režim přípravku TroVax® bude injekce podávaná dvakrát před prvním cyklem (týdny -2 a 1) a jedna injekce podaná na začátku týdne 4 prvního cyklu. V následujících cyklech budou posilovací injekce TroVax® podávány pouze v týdnu 1, před zahájením subkutánní terapie IL-2. Po prvním a druhém cyklu kombinované léčby bude u pacientů hodnocena jejich odpověď na léčbu pomocí CT. Pokud jejich onemocnění po druhém cyklu progredovalo, budou ze studie vyřazeni, pokud vyžadují alternativní léčbu (zhoršení jedné úrovně Karnofského skóre nebo výskyt onemocnění v nové lokalitě). Pokud trpí progresivním onemocněním, které nevyžaduje alternativní léčbu nebo stabilní onemocnění nebo lépe, budou léčeni cykly TroVax®/IL-2, jak je popsáno výše, až po další čtyři cykly. Stav nádoru bude vyhodnocen CT skenem po každém cyklu.

Všichni pacienti budou sledováni po dobu až 6 cyklů (48 týdnů) za účelem posouzení snášenlivosti, indukce humorální a buněčné imunity vůči 5T4 buněčnému povrchovému antigenu, imunitní odpovědi na vektor, míry odpovědi nádoru, přežití, doby do progrese a přežití bez progrese. Pacienti, kteří během této části studie netolerují další léčbu subkutánním IL-2, budou ze studie vyřazeni.

Pacientům, kteří jsou ve 48. týdnu stále stabilní nebo u nichž došlo k nádorové odpovědi, budou nabídnuty další posilovací dávky TroVax® bez IL-2 každé tři měsíce v 52., 64., 76., 88. a 100. týdnu. Během tohoto období, pokud se progrese onemocnění opakuje, mohou být podány dva další cykly se subkutánním IL-2, jak je popsáno výše, v kombinaci s TroVax®, jak je popsáno výše, s cílem vyvolat další odpověď onemocnění nebo stabilizaci.

Po ukončení účasti všech pacientů ve studii (včetně pacientů s progresivním onemocněním po dvou cyklech TroVax®/IL-2) budou zkoušející udržovat kontakt s jejich rodinami, aby bylo možné určit datum úmrtí.

Celkem bude zařazeno 25 pacientů.

Kritéria pro stažení ze zkoušky:

1. Nedodržení protokolu.
2. Pacient odvolá souhlas.
3. Progresivní onemocnění s novými místy onemocnění prokázané na CT skenu a/nebo vyžadující jinou léčbu rakoviny (zhoršení Karnofského výkonnostního skóre o 10 % nebo více).
4. Smrt.
5. Závažné nežádoucí účinky související s IL-2 nebo nedostatek tolerance k další léčbě IL-2

6. Závažné nežádoucí účinky související s TroVax® (DLT).

   Léčebný plán a metody:

   Pacienti splňující vstupní kritéria budou pozváni ke vstupu do studie. Po poskytnutí plně informovaného souhlasu budou pacienti podrobeni fyzickému vyšetření, aby se zdokumentovala obecná způsobilost k pokračování ve studii. Budou zaznamenány vitální funkce. Stav výkonu (Karnofsky) bude zdokumentován. V té době budou zdokumentovány metastázy pomocí CT hrudníku, břicha a pánve a bude získáno vyšetření mozku magnetickou rezonancí. Budou také odebrány vzorky krve pro klinickou patologii (10 ml; testování bezpečnosti). Vzorek moči bude testován na bílkoviny a krev (test bezpečnosti). Bude provedeno 12svodové EKG a echokardiogram. Tato obrazovka by neměla nastat dříve než dva týdny před zahájením léčby přípravkem TroVax®. Pokud je k dispozici, bude získána nádorová tkáň z dřívějších biopsií a bude testována na přítomnost nádorových antigenů, např. 5T4. CT vyšetření musí být porovnáno se skeny získanými během předchozích tří měsíců, aby bylo možné určit, že onemocnění postupuje.

   Týden 2, den 1:

   Získejte vzorek krve pro testování HLA a imunologické hodnocení (odpovědi protilátek a T-buněk na vektor a povrchový antigen 5T4; 100 ml).

   Testování bezpečnosti (krev, 10 ml a moč) Injekce TroVax® i.m. 1 ml

   Cyklus 1, týden 1 den 1:

   Karnofsky skóre Vitální funkce TroVax® injekce i.m. 1 ml (čas 0) Vitální funkce (1 hodina) / Vitální funkce (3 hodiny) IL-2 subkutánní injekce (250 000 U/kg/dávka) testování bezpečnosti

   Cyklus 1, týden 1, dny 2-5:

   IL-2 subkutánní injekce (250 000 U/kg/dávka)

   Cyklus 1, týden 2, den 1:

   Získejte vzorky pro imunologické hodnocení (100 ml krve) a testování bezpečnosti (krev 10 ml a moč) subkutánní injekce IL-2 (125 000 U/kg/dávka).

   Týden 2, dny 2-5:

   Subkutánní injekce IL-2 (125 000 U/kg/dávka).

   Týden 3, dny 1-5:

   Testování bezpečnosti (krev a moč; pouze den 1) IL-2 subkutánní injekce (125 000 U/kg/dávka).

   4. týden, den 1:

   Testování bezpečnosti Vitální funkce TroVax® injekce i.m. 1 ml (čas 0) Vitální funkce (1 hodina) / Vitální funkce (3 hodiny) Subkutánní injekce IL-2 (125 000 U/kg/dávka).

   4. týden, dny 2-5:

   Subkutánní injekce IL-2 (125 000 U/kg/dávka).

   5. týden, dny 1-5:

   Získejte vzorek pro imunologické vyhodnocení (krev) a testování bezpečnosti (krev 10 ml a moč; pouze den 1) subkutánní injekce IL-2 (125 000 U/kg/dávka).

   6. týden, dny 1-5:

   Získejte vzorek pro testování bezpečnosti (krev 10 ml a moč; pouze den 1) subkutánní injekce IL-2 (125 000 U/kg/dávka).

   8. týden den 1:

   CT sken pro informaci. Vyšetření lékařem. Bezpečnostní krev (10 ml) a moč

   Cykly 2-6 týden 1, den 1:

   Získejte vzorek pro testování bezpečnosti (krev 100 ml a moč) Vitální funkce Karnofského skóre TroVax® injekce i.m. 1 ml (čas 0) Vitální funkce (1 hodina) / Vitální funkce (3 hodiny) Subkutánní injekce IL-2 (250 000 U/kg/dávka)

   Cyklus 2-6, týden 1, dny 2-5:

   IL-2 subkutánní injekce (250 000 U/kg/dávka)

   Cykly 2-6, týden 2, den 1:

   Získejte vzorek pro imunologické vyhodnocení (krev) a bezpečnostní testy (krev a moč).

   Subkutánní injekce IL-2 (125 000 U/kg/dávka).

   Cykly 2-6, týden 2, dny 2-5:

   Subkutánní injekce IL-2 (125 000 U/kg/dávka).

   Cykly 2-6, týdny 3-6, dny 1-5:

   Testování bezpečnosti (krev 10 ml a moč pouze 1. den) Subkutánní injekce IL-2 (125 000 U/kg/dávka)

   Cykly 2-6, týden 8, den 1:

   Získejte krev pro bezpečnostní testy (krev a moč) CT vyšetření. Vyšetření lékařem.

   Na konci cyklu 2 až 6 včetně, pokud onemocnění progredovalo a vyžaduje jinou léčbu (zhoršení výkonnostního skóre podle Karnofského o 10 % nebo více, onemocnění se objeví na novém místě), stáhněte pacienta ze studie. Rovněž vytáhněte pacienta, pokud netoleruje subkutánní nízkou dávku IL-2 v nejnižší přípustné dávce nebo pokud se u pacienta objeví DLT. Pacienti, kteří odstoupí dříve, než dostanou první čtyři dávky přípravku TroVax® a dají krev na imunologické vyšetření v cyklu 2, v týdnu 2 budou nahrazeni.

   Pokud je onemocnění stabilní, odpovídá nebo progreduje (ale Karnofského skóre se nezměnilo, žádná nová ložiska onemocnění) a pacient léčbu snáší, pokračujte v další léčbě.

   Po šesti cyklech kombinovaných studovaných léků (48 týdnů) vyhodnoťte pomocí CT vyšetření v týdnu 48, den 1:

   Pokud onemocnění progredovalo a vyžaduje alternativní léčbu (zhoršení výkonnostního skóre podle Karnofského o 10 % nebo více nebo se onemocnění objeví na novém místě), stáhněte pacienta ze studie.

   Pokud je onemocnění stabilní nebo odpovídá nebo progreduje (ale Karnofského skóre stabilní a žádná nová ložiska onemocnění) a pacient léčbu snáší, pokračujte v další léčbě. Touto terapií bude injekce TroVax® každé tři měsíce, v 52., 64., 76., 88., 100. týdnu. Při každé příležitosti proveďte vyšetření lékařem a před injekcí vyhodnoťte Karnofského skóre. Před každou injekcí si odeberte vzorky pro testování bezpečnosti (krev 10 ml a moč) a imunologické hodnocení (10 ml vzorek pouze pro testování protilátek). Dalších 10 ml vzorku pro imunologické hodnocení bude odebráno jeden týden po každé injekci TroVax®. CT vyšetření bude provedeno v 63., 75., 87., 99. týdnu. Při každém CT vyšetření zhodnoťte:

   Pokud onemocnění progredovalo, znovu zahajte subkutánní léčbu nízkou dávkou IL-2 (6 týdnů na, dva týdny bez IL-2) v týdnu 64, 76, 88 podle potřeby a podejte další 2 cykly subkutánní nízké dávky IL-2.

   Pokud se IL-2 restartuje v 64. týdnu (76, 88), plán je:

   64. týden (nebo 76, 88), den 1:

   Testování bezpečnosti (krev 10 ml a moč) TroVax® injekce i.m. 1 ml Karnofského skóre IL-2 subkutánní injekce (250 000 U/kg/dávka) Fyzikální vyšetření

   Týden 64 (nebo 76, 88), dny 2-5:

   IL-2 subkutánní injekce (250 000 U/kg/dávka)

   Týden 65 (nebo 77, 89), dny 1-5:

   Testování bezpečnosti (krev 10 ml a moč, pouze 1. den). Imunologické hodnocení, pouze 10 ml vzorek (pouze den 1) IL-2 subkutánní injekce (125 000 U/kg/dávka).

   Týdny 66-69 (nebo 78-81 nebo 90-93), dny 1-5:

   Testování bezpečnosti (krev 10 ml a moč, pouze 1. den). Subkutánní injekce IL-2 (125 000 U/kg/dávka).

   Týden 71 (nebo 83 nebo 95) den 1:

   Vyšetření lékařem. CT vyšetření.

   Druhý cyklus:

   72. týden (nebo 84, 96), den 1:

   Testování bezpečnosti (krev 10 ml a moč) TroVax® injekce i.m. 1 ml injekce IL-2 Karnofsky skóre (250 000 U/kg/dávka)

   Týden 72 (nebo 84, 96), dny 2-5:

   Injekce IL-2 (250 000 U/kg/dávka)

   Týden 73 (nebo 85, 97), dny 1-5:

   Testování bezpečnosti (krev 10 ml a moč, pouze 1. den). Imunologické hodnocení, pouze 10 ml vzorek (pouze den 1) IL-2 subkutánní injekce (125 000 U/kg/dávka).

   Týdny 74-77 (nebo 86-89 nebo 98-101), dny 1-5:

   Testování bezpečnosti (krev a moč, pouze 1. den). Subkutánní injekce IL-2 (125 000 U/kg/dávka).

   Týden 79 (nebo 91 nebo 103) den 1:

   Vyšetření lékařem. CT vyšetření.

   Po druhém cyklu IL-2, pokud onemocnění progredovalo a vyžaduje jinou léčbu (zhoršení Karnofského skóre o 10 % nebo více, onemocnění se objeví na novém místě), stáhněte pacienta ze studie.

   Pokud léčebné cykly s IL-2 skončí před 104. týdnem a pacient odpovídá, je stabilní nebo postupuje, ale nepotřebuje alternativní terapie (Karnofsky stabilní, žádná nová ložiska onemocnění), začněte znovu TroVax® podle původního plánu (viz vývojový diagram) . Pokud onemocnění progreduje a vyžaduje další terapii (zhoršení Karnofského skóre o 10 % nebo více, onemocnění se objeví na novém místě), stáhněte pacienta ze studie.

   Čtyři týdny po konečné léčbě se všichni pacienti, pokud je to možné, dostaví na závěrečnou kontrolní návštěvu. Získá se následující:

   Vyšetření. Karnofského skóre Testování bezpečnosti (krev 10 ml a moč).

   Všechny studijní návštěvy se musí uskutečnit do +/- 3 dnů ode dne stanoveného v protokolu.

   Pokud pacienti kdykoli v průběhu studie odstoupí, poslední následná návštěva se uskuteční, pokud je to možné, čtyři týdny po ukončení studie.

   Při každé návštěvě budou zaznamenány souběžné léky a nežádoucí účinky.