腎細胞癌における IL-2 を投与した TroVax® ワクチンの安全性と生物学的活性

目的

主要な：

• 局所進行性または転移性明細胞または乳頭細胞腎癌の患者に、皮下低用量IL-2と組み合わせて一次または二次治療として投与した場合のTroVax®注射の安全性と忍容性を評価すること。
• TroVax® および皮下低用量 IL-2 による治療によって誘発される免疫応答を評価すること。

セカンダリ:

• 皮下低用量IL-2による治療開始後6、12、および24ヶ月での腫瘍反応率、進行までの時間、生存および無増悪生存を評価すること。
• 低用量の皮下 IL-2 の再導入が、TroVax® 単独で治療されている患者のさらなる疾患反応または安定化を誘導する能力を評価すること。

研究デザイン:

これは、局所進行性または転移性疾患に対する免疫療法を必要とする明細胞または乳頭細胞腎癌患者における非盲検評価になります。 皮下低用量IL-2の臨床的に受け入れられているレジメンと組み合わせたTroVax®の単回投与レベルは、評価可能な25人の患者でテストされ、TroVax®に対する免疫学的応答（抗体および細胞）が評価されます。 これらの患者の 70% 以上で TroVax®/IL-2 の 2 サイクル後に免疫学的活性が観察された場合、この患者群における TroVax® の臨床的有効性を判断するために、さらにランダム化試験が実施されます。

皮下低用量 IL-2 の投与スケジュールは、1 週目に 250,000 U/kg/用量を 5 日間、続いて 2 週目から 6 週目に 5 日間、125,000 U/kg/用量の初期用量スケジュールになります。 その後、次のサイクルが始まるまでに 2 週間の回復期間があります。 TroVax® の投与計画は、最初のサイクルの前に 2 回 (-2 週目と 1 週目) 注射を行い、最初のサイクルの 4 週目の初めに 1 回注射します。 その後のサイクルでは、TroVax® のブースター注射は、皮下 IL-2 療法の開始前の 1 週目にのみ行われます。 併用療法の1回目と2回目のサイクルの後、患者は治療に対する反応についてCTスキャンで評価されます。 2 サイクル後に疾患が進行した場合、代替療法 (カルノフスキー スコアの 1 レベルの悪化または新しい部位での疾患の出現) が必要な場合は、試験から除外されます。 代替療法または安定した疾患またはそれ以上を必要としない進行性疾患を経験している場合、上記のように TroVax®/IL-2 のサイクルでさらに 4 サイクルまで治療されます。 腫瘍の状態は、サイクルごとにCTスキャンで評価されます。

すべての患者は、忍容性、5T4細胞表面抗原に対する体液性免疫および細胞性免疫の誘導、ベクターに対する免疫応答、腫瘍応答率、生存、進行までの時間、および無増悪生存を評価するために、最大6サイクル（48週間）監視されます。 研究のこの部分の間、皮下IL-2によるさらなる治療に耐えられない患者は、研究から除外されます。

48 週でまだ安定しているか腫瘍反応がみられる患者には、3 か月ごとに 52、64、76、88、および 100 週に IL-2 を含まない TroVax® によるブーストが提供されます。 この期間中に疾患の進行が再発した場合、さらなる疾患反応または安定化を誘導する目的で、上記の TroVax® と組み合わせて、上記の皮下 IL-2 をさらに 2 サイクル投与することができます。

すべての患者（TroVax®/IL-2 を 2 サイクル投与した後に疾患が進行した患者を含む）の治験への参加が終了した後、治験責任医師は死亡日を決定するために家族と連絡を取り続けます。

合計25人の患者が登録されます。

試験からの離脱基準:

1. プロトコルの不遵守。
2. 患者は同意を撤回します。
3. -CTスキャンで示された、および/または他のがん治療を必要とする新しい部位を伴う進行性疾患（カルノフスキーパフォーマンススコアの10％以上の悪化）。
4. 死。
5. IL-2 関連の重篤な有害事象または IL-2 によるさらなる治療に対する耐性の欠如

6. 重大な TroVax® 関連の有害事象 (DLT)。

   治療計画と方法:

   参加基準を満たした患者は、研究に参加するよう招待されます。 完全なインフォームドコンセントを与えた後、患者は身体検査を受けて、試験を進めるための一般的なフィットネスを文書化します。 バイタルサインが記録されます。 パフォーマンスステータス (Karnofsky) が文書化されます。 その際、胸部、腹部、骨盤の CT スキャンを使用して転移を記録し、脳の MRI スキャンを取得します。 臨床病理学のために血液サンプルも採取されます (10 mL; 安全性試験)。 尿サンプルは、タンパク質と血液について検査されます（安全性検査）。 12誘導心電図と心エコー図が取得されます。 このスクリーニングは、TroVax® による治療開始の 2 週間以上前に行うべきではありません。 利用可能であれば、以前の生検からの腫瘍組織が得られ、腫瘍抗原の存在についてテストされます。 5T4. 病気が進行しているかどうかを判断するには、CT スキャンを過去 3 か月以内に取得したスキャンと比較する必要があります。

   -2 週目、1 日目:

   HLA テストおよび免疫学的評価のための血液サンプルを取得します (ベクターおよび 5T4 表面抗原に対する抗体および T 細胞応答; 100 mL)。

   安全性試験（血液、10mL、尿） 1mL

   サイクル 1、1 週目 1 日目:

   カルノフスキー スコア バイタル サイン TroVax® 注射1mL（0回目） バイタルサイン（1時間）/バイタルサイン（3時間） IL-2皮下注射（25万U/kg/回） 安全性試験

   サイクル 1、1 週目、2 ～ 5 日目:

   IL-2 皮下注射 (250,000 U/kg/回)

   サイクル 1、2 週目、1 日目:

   免疫学的評価 (100 mL の血液) および安全性試験 (血液 10 mL および尿) のサンプルを入手する IL-2 皮下注射 (125,000 U/kg/用量)。

   2 週目、2 日目～5 日目:

   IL-2 皮下注射 (125,000 U/kg/用量)。

   第 3 週、第 1 ～ 5 日:

   安全性試験 (血液と尿; 1​​ 日目のみ) IL-2 皮下注射 (125,000 U/kg/用量)。

   4 週目、1 日目:

   安全性試験 バイタルサイン TroVax® 注射 i.m. 1 mL (時間 0) バイタル サイン (1 時間) / バイタル サイン (3 時間) IL-2 皮下注射 (125,000 U/kg/用量)。

   第 4 週、第 2 ～ 5 日:

   IL-2 皮下注射 (125,000 U/kg/用量)。

   第 5 週、第 1 ～ 5 日:

   免疫学的評価 (血液) および安全性試験 (血液 10 mL および尿; 1 日目のみ) のサンプルを取得します。IL-2 皮下注射 (125,000 U/kg/用量)。

   第 6 週、第 1 ～ 5 日:

   安全性試験 (血液 10 mL と尿; 1​​ 日目のみ) のサンプルを入手する IL-2 皮下注射 (125,000 U/kg/用量)。

   8 週目 1 日目:

   情報を得るための CT スキャン。 医師の診察。 安全な血液 (10 mL) と尿

   サイクル 2-6 1 週目、1 日目:

   安全性試験用のサンプルを採取します (血液 100 mL と尿) バイタル サイン カルノフスキー スコア TroVax® の筋肉注射1 mL (0 時間) バイタルサイン (1 時間) / バイタルサイン (3 時間) IL-2 皮下注射 (250,000 U/kg/回)

   サイクル 2 ～ 6、1 週目、2 ～ 5 日目:

   IL-2 皮下注射 (250,000 U/kg/回)

   サイクル 2 ～ 6、2 週目、1 日目:

   免疫学的評価 (血液) および安全性試験 (血液と尿) のためのサンプルを取得します。

   IL-2 皮下注射 (125,000 U/kg/用量)。

   サイクル 2 ～ 6、2 週目、2 ～ 5 日目:

   IL-2 皮下注射 (125,000 U/kg/用量)。

   サイクル 2 ～ 6、3 ～ 6 週、1 ～ 5 日目:

   安全性試験（血液10mL、尿1日目のみ） IL-2皮下注射（125,000U/kg/回）

   サイクル 2 ～ 6、8 週目、1 日目:

   安全性試験（血液および尿）CTスキャン用の血液を採取します。 医師の診察。

   サイクル 2 から 6 までの終了時に、疾患が進行し、他の治療が必要な場合 (カルノフスキー パフォーマンス スコアの 10% 以上の悪化、疾患が新しい部位に現れる)、患者を試験から除外します。 最低許容用量の低用量 IL-2 の皮下投与に耐えられない場合、または患者が DLT を経験した場合も、患者を中止してください。 TroVax® の最初の 4 回の投与を受け、サイクル 2、2 週目に免疫検査のために血液を与える前に離脱した患者は、補充されます。

   疾患が安定しているか、反応しているか、または進行している場合 (ただし、カルノフスキースコアは変化せず、新しい疾患部位はない)、患者が治療に耐性がある場合は、さらなる治療を続けます。

   併用治験薬の 6 サイクル後 (48 週間)、48 週目に CT スキャンで評価します。

   疾患が進行し、別の治療が必要な場合 (カルノフスキー パフォーマンス スコアが 10% 以上低下するか、新しい部位に疾患が現れる)、患者を試験から除外します。

   疾患が安定している、または反応している、または進行している場合 (ただし、カルノフスキースコアは安定しており、新しい疾患部位がない場合)、患者が治療に耐性がある場合は、さらなる治療を続けます。 この治療法は、52、64、76、88、100 週目に、3 か月ごとに TroVax® 注射を行います。 毎回医師の検査を行い、注射前に Karnofsky スコアを評価します。 各注射の前に、安全性試験 (血液 10 mL および尿) および免疫学的評価 (抗体検査のみ 10 mL サンプル) 用のサンプルを取得します。 各 TroVax® 注射の 1 週間後に、免疫学的評価用にさらに 10 mL のサンプルを採取します。 CTスキャンは、63、75、87、99週目に取得されます。 各 CT スキャンで、以下を評価します。

   疾患が進行した場合は、必要に応じて 64、76、88 週目に低用量 IL-2 の皮下投与を再開し（IL-2 を 6 週間投与、2 週間停止）、低用量 IL-2 の皮下投与をさらに 2 サイクル行う。

   IL-2 が 64 週 (76、88) に再開した場合、スケジュールは次のようになります。

   64 週目 (または 76、88 週目)、1 日目:

   安全性試験（血液10mLと尿） 1 mL カルノフスキー スコア IL-2 皮下注射 (250,000 U/kg/回) 身体検査

   64 週目 (または 76、88 週目)、2 ～ 5 日目:

   IL-2 皮下注射 (250,000 U/kg/回)

   65 週 (または 77、89)、1 ～ 5 日目:

   安全性試験 (血液 10 mL および尿、1 日目のみ)。 免疫学的評価、10 mL サンプルのみ (1 日目のみ) IL-2 皮下注射 (125,000 U/kg/用量)。

   66 ～ 69 週 (または 78 ～ 81、または 90 ～ 93)、1 ～ 5 日目:

   安全性試験 (血液 10 mL および尿、1 日目のみ)。 IL-2 皮下注射 (125,000 U/kg/用量)。

   71 週目 (または 83 週目または 95 週目) 1 日目:

   医師の診察。 CTスキャン。

   2 番目のサイクル:

   72週目（または84、96週目）、1日目：

   安全性試験（血液10mLと尿） 1 mL カルノフスキー スコア IL-2 注射 (250,000 U/kg/用量)

   72 週 (または 84、96)、2 ～ 5 日目:

   IL-2 注射 (250,000 U/kg/用量)

   73 週 (または 85、97)、1 ～ 5 日目:

   安全性試験 (血液 10 mL および尿、1 日目のみ)。 免疫学的評価、10 mL サンプルのみ (1 日目のみ) IL-2 皮下注射 (125,000 U/kg/用量)。

   74 ～ 77 週 (または 86 ～ 89、または 98 ～ 101)、1 ～ 5 日目:

   安全性試験（血液と尿、1日目のみ）。 IL-2 皮下注射 (125,000 U/kg/用量)。

   79 週目 (または 91 週目または 103 週目) 1 日目:

   医師の診察。 CTスキャン。

   IL-2 の 2 サイクル後、疾患が進行し、他の治療が必要な場合 (カルノフスキー スコアの 10% 以上の悪化、疾患が新しい部位に現れる)、患者を試験から除外します。

   IL-2 による治療サイクルが 104 週前に終了し、患者が反応、安定、または進行しているが、代替療法を必要としない場合 (カルノフスキー安定、新しい疾患部位なし)、元のスケジュールで TroVax® を再開します (フローチャートを参照)。 . 疾患が進行しており、さらなる治療が必要な場合 (カルノフスキー スコアが 10% 以上低下し、疾患が新しい部位に現れる)、患者を試験から除外します。

   最終治療の 4 週間後、可能であれば、すべての患者が最終フォローアップ訪問に参加します。 以下が取得されます。

   身体検査。 カルノフスキー スコア 安全性テスト (血液 10 mL と尿)。

   すべての研究訪問は、プロトコルで規定されている日の +/- 3 日以内に行わなければなりません。

   患者が試験中にいつでも中止した場合、可能であれば、中止の 4 週間後に最終フォローアップの訪問が行われます。

   併用投薬および有害事象は、各訪問時に記録されます。