Bezpieczeństwo i aktywność biologiczna szczepionki TroVax® podawanej z IL-2 w raku nerkowokomórkowym

Cele

Podstawowy:

• Ocena bezpieczeństwa i tolerancji zastrzyków TroVax® jako pierwszego lub drugiego rzutu leczenia w połączeniu z podskórną małą dawką IL-2 pacjentom z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym rakiem jasnokomórkowym lub brodawkowatym nerki.
• Ocena odpowiedzi immunologicznych indukowanych przez leczenie TroVax® i podskórnie małą dawką IL-2.

Wtórny:

• Aby ocenić wskaźniki odpowiedzi nowotworu, czas do progresji, przeżycie i przeżycie wolne od progresji po 6, 12 i 24 miesiącach od rozpoczęcia leczenia podskórną małą dawką IL-2.
• Ocena zdolności ponownego wprowadzenia podskórnej niskiej dawki IL-2 do wywołania dalszych odpowiedzi choroby lub stabilizacji u pacjentów leczonych samym TroVax®.

Projekt badania:

Będzie to ocena otwarta u pacjentów z rakiem jasnokomórkowym lub brodawkowatym nerki wymagających immunoterapii z powodu choroby miejscowo zaawansowanej lub z przerzutami. Poziom pojedynczej dawki TroVax® w połączeniu z klinicznie akceptowanym schematem podawania podskórnej małej dawki IL-2 zostanie przetestowany na 25 ocenianych pacjentach i oceniona zostanie ich odpowiedź immunologiczna na TroVax® (przeciwciała i komórki). Jeśli aktywność immunologiczna zostanie zaobserwowana po dwóch cyklach TroVax®/IL-2 u 70% lub więcej tych pacjentów, zostaną podjęte dalsze badania z randomizacją w celu określenia skuteczności klinicznej TroVax® w tej grupie pacjentów.

Schemat dawkowania podskórnej niskiej dawki IL-2 będzie początkowym schematem dawkowania 250 000 U/kg/dawkę przez 5 dni w tygodniu 1, a następnie 125 000 U/kg/dawkę przez 5 dni w każdym tygodniu od 2 do 6 włącznie. Następnie nastąpi dwutygodniowy okres rekonwalescencji przed rozpoczęciem następnego cyklu. Schemat dawkowania TroVax® będzie obejmował dwa wstrzyknięcia przed pierwszym cyklem (tydzień -2 i 1) oraz jedno wstrzyknięcie na początku 4. tygodnia pierwszego cyklu. W kolejnych cyklach wstrzyknięcia przypominające TroVax® będą podawane tylko w 1. tygodniu, przed rozpoczęciem podskórnej terapii IL-2. Po pierwszym i drugim cyklu leczenia skojarzonego pacjenci zostaną poddani ocenie za pomocą tomografii komputerowej pod kątem odpowiedzi na leczenie. Jeśli ich choroba postępuje po drugim cyklu, zostaną wycofani z badania, jeśli wymagają terapii alternatywnej (pogorszenie o jeden poziom w skali Karnofsky'ego lub pojawienie się choroby w nowym miejscu). Jeśli cierpią na postępującą chorobę, która nie wymaga terapii alternatywnej lub stabilnej lub lepszej choroby, będą leczeni cyklami TroVax®/IL-2, jak opisano powyżej, przez maksymalnie cztery kolejne cykle. Stan guza będzie oceniany za pomocą tomografii komputerowej po każdym cyklu.

Wszyscy pacjenci będą monitorowani przez maksymalnie 6 cykli (48 tygodni) w celu oceny tolerancji, indukcji humoralnej i komórkowej odporności na antygen powierzchniowy komórek 5T4, odpowiedzi immunologicznej na wektor, wskaźników odpowiedzi nowotworu, przeżycia, czasu do progresji i przeżycia wolnego od progresji. Pacjenci, którzy nie tolerują dalszego leczenia podskórną IL-2 podczas tej części badania, zostaną wycofani z badania.

Pacjentom, którzy nadal są stabilni lub u których wystąpiła odpowiedź guza w 48. tygodniu, zostaną zaoferowane dalsze dawki przypominające TroVax® bez IL-2 co trzy miesiące w 52., 64., 76., 88. i 100. tygodniu. W tym okresie, jeśli wystąpi nawrót choroby, można podać dwa kolejne cykle podskórnej IL-2, jak opisano powyżej, w połączeniu z TroVax®, jak opisano powyżej, w celu wywołania dalszej odpowiedzi lub stabilizacji choroby.

Po zakończeniu udziału wszystkich pacjentów w badaniu (w tym pacjentów z progresją choroby po dwóch cyklach TroVax®/IL-2), Badacze będą utrzymywać kontakt z ich rodzinami w celu ustalenia daty zgonu.

Łącznie objętych zostanie 25 pacjentów.

Kryteria wycofania z badania:

1. Niezgodność z protokołem.
2. Pacjent wycofuje zgodę.
3. Postępująca choroba z nowymi ogniskami choroby wykazanymi w tomografii komputerowej i/lub wymagająca innego leczenia nowotworu (pogorszenie wyniku w skali Karnofsky'ego o 10% lub więcej).
4. Śmierć.
5. Poważne zdarzenia niepożądane związane z IL-2 lub brak tolerancji na dalsze leczenie IL-2

6. Poważne zdarzenia niepożądane związane z TroVax® (DLT).

   Plan leczenia i metody:

   Pacjenci spełniający kryteria włączenia zostaną zaproszeni do udziału w badaniu. Po wyrażeniu w pełni świadomej zgody pacjenci zostaną poddani badaniu fizykalnemu w celu udokumentowania ogólnej zdolności do udziału w badaniu. Parametry życiowe będą rejestrowane. Status wydajności (Karnofsky) zostanie udokumentowany. W tym czasie przerzuty zostaną udokumentowane za pomocą tomografii komputerowej klatki piersiowej, jamy brzusznej i miednicy oraz uzyskany zostanie skan MRI mózgu. Pobrane zostaną również próbki krwi do badań klinicznych (10 ml; testy bezpieczeństwa). Próbka moczu zostanie zbadana na obecność białka i krwi (test bezpieczeństwa). Uzyskane zostanie 12-odprowadzeniowe EKG i echokardiogram. Badanie to nie powinno nastąpić wcześniej niż na dwa tygodnie przed rozpoczęciem leczenia preparatem TroVax®. Jeśli to możliwe, zostanie pobrana tkanka nowotworowa z wcześniejszych biopsji i przebadana na obecność antygenów nowotworowych, m.in. 5T4. Skany CT należy porównać ze skanami uzyskanymi w ciągu ostatnich trzech miesięcy, aby stwierdzić, czy choroba postępuje.

   Tydzień -2, dzień 1:

   Uzyskać próbkę krwi do badania HLA i oceny immunologicznej (odpowiedź przeciwciał i komórek T na wektor i antygen powierzchniowy 5T4; 100 ml).

   Badanie bezpieczeństwa (krew, 10 ml i mocz) TroVax® wstrzyknięcie i.m. 1 ml

   Cykl 1, tydzień 1 dzień 1:

   Skala Karnofsky'ego Objawy funkcji życiowych TroVax® wstrzyknięcie i.m. 1 ml (czas 0) Oznaki życiowe (1 godzina) / Oznaki życiowe (3 godziny) Wstrzyknięcie podskórne IL-2 (250 000 j./kg/dawkę) badanie bezpieczeństwa

   Cykl 1, tydzień 1, dni 2-5:

   Iniekcja podskórna IL-2 (250 000 j./kg/dawkę)

   Cykl 1, tydzień 2, dzień 1:

   Pobrać próbki do oceny immunologicznej (100 ml krwi) i testów bezpieczeństwa (10 ml krwi i moczu) IL-2 do wstrzyknięcia podskórnego (125 000 U/kg/dawkę).

   Tydzień 2, dni 2-5:

   Iniekcja podskórna IL-2 (125 000 U/kg/dawkę).

   Tydzień 3, dni 1-5:

   Test bezpieczeństwa (krew i mocz; tylko dzień 1) IL-2 wstrzyknięcie podskórne (125 000 U/kg/dawkę).

   Tydzień 4, dzień 1:

   Testy bezpieczeństwa Oznaki życiowe TroVax® wstrzyknięcie i.m. 1 ml (czas 0) Objawy funkcji życiowych (1 godzina) / Objawy funkcji życiowych (3 godziny) Wstrzyknięcie podskórne IL-2 (125 000 j./kg/dawkę).

   Tydzień 4, dni 2-5:

   Iniekcja podskórna IL-2 (125 000 U/kg/dawkę).

   Tydzień 5, dni 1-5:

   Uzyskać próbkę do oceny immunologicznej (krew) i testów bezpieczeństwa (krew 10 ml i mocz; tylko dzień 1) IL-2 wstrzyknięcie podskórne (125 000 U/kg/dawkę).

   Tydzień 6, dni 1-5:

   Uzyskać próbkę do badań bezpieczeństwa (krew 10 ml i mocz; tylko dzień 1) IL-2 do wstrzyknięcia podskórnego (125 000 U/kg/dawkę).

   Tydzień 8 dzień 1:

   Tomografia komputerowa w celu uzyskania informacji. Badanie lekarskie. Krew bezpieczeństwa (10 ml) i mocz

   Cykle 2-6 tydzień 1, dzień 1:

   Pobrać próbkę do badań bezpieczeństwa (100 ml krwi i moczu) Oznaki życiowe Skala Karnofsky'ego TroVax® wstrzyknięcie i.m. 1 ml (czas 0) Objawy czynności życiowych (1 godzina) / Objawy czynności życiowych (3 godziny) Wstrzyknięcie podskórne IL-2 (250 000 j./kg mc./dawkę)

   Cykl 2-6, tydzień 1, dni 2-5:

   Iniekcja podskórna IL-2 (250 000 j./kg/dawkę)

   Cykle 2-6, tydzień 2, dzień 1:

   Uzyskaj próbkę do oceny immunologicznej (krew) i testów bezpieczeństwa (krew i mocz).

   Iniekcja podskórna IL-2 (125 000 U/kg/dawkę).

   Cykle 2-6, tydzień 2, dni 2-5:

   Iniekcja podskórna IL-2 (125 000 U/kg/dawkę).

   Cykle 2-6, tygodnie 3-6, dni 1-5:

   Test bezpieczeństwa (tylko 10 ml krwi i mocz w dniu 1) Wstrzyknięcie podskórne IL-2 (125 000 j./kg/dawkę)

   Cykle 2-6, tydzień 8, dzień 1:

   Uzyskaj krew do badań bezpieczeństwa (krew i mocz) tomografia komputerowa. Badanie lekarskie.

   Pod koniec cyklu 2 do 6 włącznie, jeśli choroba postępuje i wymaga innego leczenia (pogorszenie wyniku Karnofsky'ego o 10% lub więcej, choroba pojawia się w nowym miejscu), należy wycofać pacjenta z badania. Wycofać również pacjenta, jeśli nie toleruje podskórnie małej dawki IL-2 w najniższej dopuszczalnej dawce lub jeśli pacjent doświadcza DLT. Pacjenci wycofujący się przed otrzymaniem pierwszych czterech dawek szczepionki TroVax® i oddaniem krwi do badania immunologicznego w cyklu 2, tydzień 2, zostaną zastąpieni.

   Jeśli choroba jest stabilna, odpowiada na leczenie lub postępuje (ale bez zmian w skali Karnofsky'ego, brak nowych zmian chorobowych) i pacjent toleruje leczenie, należy kontynuować dalsze leczenie.

   Po sześciu cyklach połączonych badanych leków (48 tygodni), oceń za pomocą tomografii komputerowej w 48. tygodniu, w dniu 1:

   Jeśli choroba postępuje i wymaga alternatywnego leczenia (pogorszenie wyniku w skali Karnofsky'ego o 10% lub więcej lub choroba pojawia się w nowym miejscu), należy wycofać pacjenta z badania.

   Jeśli choroba jest stabilna, odpowiada na leczenie lub postępuje (ale punktacja Karnofsky'ego jest stabilna i nie ma nowych zmian chorobowych), a pacjent toleruje leczenie, należy kontynuować dalsze leczenie. Ta terapia będzie polegała na wstrzykiwaniu TroVax® co trzy miesiące, w 52, ​​64, 76, 88, 100 tygodniu. Przed wstrzyknięciem należy przeprowadzić badanie lekarskie za każdym razem i ocenić skalę Karnofsky'ego. Przed każdym wstrzyknięciem należy pobrać próbki do badań bezpieczeństwa (10 ml krwi i moczu) oraz oceny immunologicznej (próbka 10 ml tylko do badania przeciwciał). Kolejne 10 ml próbki do oceny immunologicznej będzie pobierane tydzień po każdym wstrzyknięciu TroVax®. Tomografia komputerowa zostanie uzyskana w 63, 75, 87, 99 tygodniu. Przy każdym tomografii komputerowej oceniaj:

   Jeśli choroba postępuje, należy wznowić podskórne leczenie małą dawką IL-2 (6 tygodni stosowania, 2 tygodnie przerwy IL-2) odpowiednio w 64, 76, 88 tygodniu i podać kolejne 2 cykle podskórnej małej dawki IL-2.

   Jeśli IL-2 wznowiono w 64. (76., 88. tygodniu), harmonogram jest następujący:

   Tydzień 64 (lub 76, 88), dzień 1:

   Test bezpieczeństwa (krew 10 ml i mocz) Wstrzyknięcie TroVax® i.m. 1 ml IL-2 w skali Karnofsky'ego wstrzyknięcie podskórne (250 000 j./kg/dawkę) Badanie fizykalne

   Tydzień 64 (lub 76, 88), dni 2-5:

   Iniekcja podskórna IL-2 (250 000 j./kg/dawkę)

   Tydzień 65 (lub 77, 89), dni 1-5:

   Test bezpieczeństwa (10 ml krwi i mocz, tylko w 1. dniu). Ocena immunologiczna, tylko próbka 10 ml (tylko dzień 1) Wstrzyknięcie podskórne IL-2 (125 000 U/kg/dawkę).

   Tygodnie 66-69 (lub 78-81 lub 90-93), dni 1-5:

   Test bezpieczeństwa (10 ml krwi i mocz, tylko w 1. dniu). Iniekcja podskórna IL-2 (125 000 U/kg/dawkę).

   Tydzień 71 (lub 83 lub 95) dzień 1:

   Badanie lekarskie. Tomografia komputerowa.

   Drugi cykl:

   Tydzień 72 (lub 84, 96), dzień 1:

   Test bezpieczeństwa (krew 10 ml i mocz) Wstrzyknięcie TroVax® i.m. Wstrzyknięcie 1 ml IL-2 w skali Karnofsky'ego (250 000 j./kg mc./dawkę)

   Tydzień 72 (lub 84, 96), dni 2-5:

   Iniekcja IL-2 (250 000 j./kg/dawkę)

   Tydzień 73 (lub 85, 97), dni 1-5:

   Test bezpieczeństwa (10 ml krwi i mocz, tylko w 1. dniu). Ocena immunologiczna, tylko próbka 10 ml (tylko dzień 1) Wstrzyknięcie podskórne IL-2 (125 000 U/kg/dawkę).

   Tygodnie 74-77 (lub 86-89 lub 98-101), dni 1-5:

   Testy bezpieczeństwa (krew i mocz, tylko dzień 1). Iniekcja podskórna IL-2 (125 000 U/kg/dawkę).

   Tydzień 79 (lub 91 lub 103) dzień 1:

   Badanie lekarskie. Tomografia komputerowa.

   Po drugim cyklu IL-2, jeśli choroba postępuje i wymaga innego leczenia (pogorszenie w skali Karnofsky'ego o 10% lub więcej, choroba pojawia się w nowym miejscu), należy wycofać pacjenta z badania.

   Jeśli cykle leczenia IL-2 zakończą się przed 104. tygodniem, a pacjent odpowiada na leczenie, jest stabilny lub wykazuje postęp, ale nie potrzebuje terapii alternatywnych (stabilność wg Karnofsky'ego, brak nowych miejsc chorobowych), należy wznowić podawanie TroVax® zgodnie z pierwotnym schematem (patrz schemat blokowy). . Jeśli choroba postępuje i wymaga dalszej terapii (pogorszenie w skali Karnofsky'ego o 10% lub więcej, choroba pojawia się w nowym miejscu), należy wycofać pacjenta z badania.

   Cztery tygodnie po ostatnim leczeniu wszyscy pacjenci, jeśli to możliwe, udają się na ostatnią wizytę kontrolną. Uzyskane zostaną:

   Badanie lekarskie. Skala Karnofsky'ego Badanie bezpieczeństwa (10 ml krwi i mocz).

   Wszystkie wizyty studyjne muszą odbyć się w ciągu +/- 3 dni od dnia określonego w protokole.

   Jeśli pacjenci wycofają się w dowolnym momencie podczas badania, ostateczna wizyta kontrolna, jeśli to możliwe, zostanie uzyskana cztery tygodnie po wycofaniu.

   Podczas każdej wizyty rejestrowane będą jednocześnie stosowane leki i zdarzenia niepożądane.