Seguridad y actividad biológica de la vacuna TroVax® administrada con IL-2 en el carcinoma de células renales
Evaluación de la seguridad, inmunología y actividad biológica de TroVax® en el tratamiento de pacientes con carcinoma renal metastásico o localmente avanzado
El propósito de este estudio es evaluar la seguridad y la tolerabilidad de las inyecciones de la vacuna en investigación TroVax® cuando se administran como tratamiento de primera o segunda línea junto con dosis bajas subcutáneas de IL-2 a pacientes con carcinoma renal de células papilares o de células claras metastásico o localmente avanzado.
TroVax® es el producto experimental en este ensayo y su valor como medicamento aún no ha sido probado. La interleucina-2 (IL-2) es un tratamiento estándar para el cáncer, lo que significa que se puede recibir incluso si uno decide no participar en este estudio. TroVax® se está estudiando como un posible tratamiento para pacientes con cáncer de riñón.
TroVax® pertenece a una clase de medicamentos llamados vacunas. Una vacuna ayuda al sistema inmunitario del cuerpo a reconocer y matar eficazmente a los organismos extraños invasores. Se cree que una de las razones por las que el cáncer puede diseminarse por el cuerpo es que el sistema inmunitario no puede reconocer las células cancerosas como diferentes de los tejidos normales y, por lo tanto, no puede destruirlas. Una vacuna que alerte al sistema inmunitario sobre la presencia de células cancerosas en el cuerpo podría hacer que el sistema inmunitario pueda atacar y eliminar esas células cancerosas de manera efectiva. Este ensayo es una forma completamente nueva de intentar tratar el cáncer en el futuro mediante el uso de inyecciones de vacunación. TroVax® consiste en un virus que ha sido modificado para que ya no sea infeccioso y porta un gen para una proteína llamada 5T4. Esta proteína es transportada por muchas células de cáncer de riñón. Cuando se inyecta el virus, produce la proteína y el sistema inmunitario del cuerpo puede reconocer esta proteína y matar las células que la contienen (es decir, las células cancerosas).
El propósito de este estudio es evaluar la seguridad y la tolerabilidad de las inyecciones de TroVax® y comprender si TroVax® podría provocar una respuesta inmunitaria de este tipo en pacientes con cáncer de células renales mientras reciben interleucina-2 (IL-2). Este estudio también observará y monitoreará cualquier efecto secundario experimentado en pacientes que reciben TroVax® mientras reciben tratamiento con IL-2.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Objetivos
Primario:
- Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de las inyecciones de TroVax® cuando se administran como tratamiento de primera o segunda línea junto con dosis bajas de IL-2 por vía subcutánea en pacientes con carcinoma renal de células claras o de células papilares localmente avanzado o metastásico.
- Evaluar las respuestas inmunitarias inducidas por el tratamiento con TroVax® y dosis bajas de IL-2 por vía subcutánea.
Secundario:
- Evaluar las tasas de respuesta tumoral, el tiempo hasta la progresión, la supervivencia y la supervivencia libre de progresión a los 6, 12 y 24 meses tras el inicio del tratamiento con dosis bajas de IL-2 por vía subcutánea.
- Evaluar la capacidad de la reintroducción de IL-2 subcutánea en dosis bajas para inducir más respuestas de la enfermedad o estabilización en pacientes tratados con TroVax® solo.
Diseño del estudio:
Esta será una evaluación abierta en pacientes con carcinoma renal de células claras o de células papilares que requieren inmunoterapia para enfermedad localmente avanzada o metastásica. Se probará un nivel de dosis única de TroVax® en combinación con un régimen clínicamente aceptado de IL-2 de dosis baja subcutánea en 25 pacientes evaluables y se evaluará su respuesta inmunológica a TroVax® (anticuerpo y celular). Si se observa actividad inmunológica después de dos ciclos de TroVax®/IL-2 en el 70 % o más de estos pacientes, se realizarán ensayos aleatorios adicionales para determinar la eficacia clínica de TroVax® en este grupo de pacientes.
El programa de dosificación de IL-2 de dosis baja subcutánea será un programa de dosis inicial de 250 000 U/kg/dosis durante 5 días en la semana 1 seguido de 125 000 U/kg/dosis durante 5 días en cada una de las semanas 2 a 6 inclusive. Luego habrá un período de recuperación de dos semanas antes de que comience el próximo ciclo. El régimen de dosificación de TroVax® será de inyecciones antes del primer ciclo en dos ocasiones (semanas -2 y 1) y una inyección al comienzo de la semana 4 del primer ciclo. En ciclos subsiguientes, las inyecciones de refuerzo de TroVax® se administrarán solo en la semana 1, antes de comenzar la terapia con IL-2 subcutánea. Después del primer y segundo ciclo de tratamiento combinado, los pacientes serán evaluados mediante tomografía computarizada para determinar su respuesta al tratamiento. Si su enfermedad ha progresado después del segundo ciclo, serán retirados del ensayo si requieren terapia alternativa (deterioro de un nivel de la puntuación de Karnofsky o aparición de enfermedad en un nuevo sitio). Si están experimentando una enfermedad progresiva que no requiere una terapia alternativa o una enfermedad estable o mejor, serán tratados con ciclos de TroVax®/IL-2 como se describe anteriormente hasta por cuatro ciclos más. El estado del tumor se evaluará mediante tomografía computarizada después de cada ciclo.
Todos los pacientes serán monitoreados hasta por 6 ciclos (48 semanas) para evaluar la tolerabilidad, la inducción de inmunidad celular y humoral al antígeno de superficie celular 5T4, la respuesta inmune al vector, las tasas de respuesta tumoral, la supervivencia, el tiempo hasta la progresión y la supervivencia libre de progresión. Los pacientes que no toleren tratamientos adicionales con IL-2 subcutánea durante esta parte del estudio serán retirados del estudio.
A los pacientes que todavía están estables o experimentan una respuesta tumoral a las 48 semanas se les ofrecerán refuerzos adicionales con TroVax® sin IL-2 cada tres meses en las semanas 52, 64, 76, 88 y 100. Durante este período, si la progresión de la enfermedad reaparece, se pueden administrar dos ciclos más con IL-2 subcutánea como se describe anteriormente en combinación con TroVax® como se describe anteriormente con el objetivo de inducir una mayor respuesta o estabilización de la enfermedad.
Después de la finalización de la participación de todos los pacientes en el ensayo (incluidos aquellos con enfermedad progresiva después de dos ciclos de TroVax®/IL-2), los investigadores mantendrán contacto con sus familias para determinar la fecha de la muerte.
Se inscribirán un total de 25 pacientes.
Criterios de retiro del ensayo:
- Incumplimiento del protocolo.
- El paciente retira el consentimiento.
- Enfermedad progresiva con nuevos sitios de la enfermedad demostrados en la tomografía computarizada y/o que requieren otro tratamiento para el cáncer (deterioro en la puntuación de rendimiento de Karnofsky del 10 % o más).
- Muerte.
- Eventos adversos graves relacionados con IL-2 o falta de tolerancia al tratamiento adicional con IL-2
Eventos adversos graves relacionados con TroVax® (DLT).
Plan de tratamiento y métodos:
Los pacientes que cumplan con los criterios de entrada serán invitados a participar en el estudio. Después de dar su consentimiento informado completo, los pacientes se someterán a un examen físico para documentar su aptitud general para continuar con el ensayo. Se registrarán los signos vitales. Se documentará el estado funcional (Karnofsky). En ese momento, se documentarán las metástasis mediante tomografías computarizadas de tórax, abdomen y pelvis, y se obtendrá una resonancia magnética del cerebro. También se obtendrán muestras de sangre para patología clínica (10 mL; pruebas de seguridad). Se analizará una muestra de orina para detectar proteínas y sangre (prueba de seguridad). Se obtendrá un ECG de 12 derivaciones y un ecocardiograma. Esta pantalla no debe ocurrir más de dos semanas antes de que comience el tratamiento con TroVax®. Si está disponible, se obtendrá tejido tumoral de biopsias anteriores y se analizará para detectar la presencia de antígenos tumorales, p. 5T4. Las tomografías computarizadas deben compararse con las obtenidas en los tres meses anteriores para determinar si la enfermedad está progresando.
Semana -2, día 1:
Obtenga una muestra de sangre para la prueba de HLA y la evaluación inmunológica (respuestas de anticuerpos y células T al vector y al antígeno de superficie 5T4; 100 ml).
Pruebas de seguridad (sangre, 10 mL y orina) TroVax® inyección i.m. 1ml
Ciclo 1, semana 1 día 1:
Puntuación de Karnofsky Signos vitales Inyección de TroVax® i.m. 1 ml (tiempo 0) Signos vitales (1 hora) / Signos vitales (3 horas) Inyección subcutánea de IL-2 (250 000 U/kg/dosis) pruebas de seguridad
Ciclo 1, Semana 1, días 2-5:
Inyección subcutánea de IL-2 (250 000 U/kg/dosis)
Ciclo 1, semana 2, día 1:
Obtener muestras para evaluación inmunológica (100 ml de sangre) y pruebas de seguridad (sangre 10 ml y orina) inyección subcutánea de IL-2 (125.000 U/kg/dosis).
Semana 2, días 2-5:
IL-2 inyección subcutánea (125.000 U/kg/dosis).
Semana 3, días 1-5:
Pruebas de seguridad (sangre y orina; solo el día 1) Inyección subcutánea de IL-2 (125 000 U/kg/dosis).
Semana 4, día 1:
Pruebas de seguridad Signos vitales TroVax® inyección i.m. 1 mL (tiempo 0) Signos vitales (1 hora) / Signos vitales (3 horas) IL-2 inyección subcutánea (125.000 U/kg/dosis).
Semana 4, días 2-5:
Inyección subcutánea de IL-2 (125.000 U/kg/dosis).
Semana 5, días 1-5:
Obtener muestra para evaluación inmunológica (sangre) y pruebas de seguridad (sangre 10 ml y orina; solo día 1) Inyección subcutánea de IL-2 (125 000 U/kg/dosis).
Semana 6, días 1-5:
Obtenga una muestra para la prueba de seguridad (10 ml de sangre y orina; solo el día 1) Inyección subcutánea de IL-2 (125 000 U/kg/dosis).
Semana 8 día 1:
Tomografía computarizada para obtener información. Examen médico. Sangre de seguridad (10 ml) y orina
Ciclos 2-6 semana 1, día 1:
Obtener muestra para pruebas de seguridad (sangre 100 ml y orina) Signos vitales Puntuación de Karnofsky Inyección de TroVax® i.m. 1 mL (tiempo 0) Signos vitales (1 hora) / Signos vitales (3 horas) IL-2 inyección subcutánea (250.000 U/kg/dosis)
Ciclo 2-6, semana 1, días 2-5:
Inyección subcutánea de IL-2 (250 000 U/kg/dosis)
Ciclos 2-6, semana 2, día 1:
Obtener muestra para evaluación inmunológica (sangre) y pruebas de seguridad (sangre y orina).
Inyección subcutánea de IL-2 (125.000 U/kg/dosis).
Ciclos 2-6, semana 2, días 2-5:
Inyección subcutánea de IL-2 (125.000 U/kg/dosis).
Ciclos 2-6, Semanas 3-6, días 1-5:
Pruebas de seguridad (sangre 10 ml y orina el día 1 solamente) Inyección subcutánea de IL-2 (125 000 U/kg/dosis)
Ciclos 2-6, semana 8, día 1:
Obtener sangre para pruebas de seguridad (sangre y orina) Tomografía computarizada. Examen médico.
Al final del ciclo 2 a 6 inclusive, si la enfermedad ha progresado y requiere otro tratamiento (deterioro en el puntaje de rendimiento de Karnofsky en un 10 % o más, la enfermedad aparece en un nuevo sitio), retirar al paciente del ensayo. También retire al paciente si no tolera la dosis baja de IL-2 subcutánea a la dosis más baja permitida o si el paciente experimenta DLT. Los pacientes que se retiren antes de recibir las primeras cuatro dosis de TroVax® y den sangre para pruebas inmunológicas en el ciclo 2, semana 2, serán reemplazados.
Si la enfermedad es estable, responde o progresa (pero la puntuación de Karnofsky no cambia, no hay nuevos sitios de enfermedad) y el paciente tolera el tratamiento, continúe con la terapia adicional.
Después de seis ciclos de fármacos del estudio combinados (48 semanas), evalúe con una tomografía computarizada en la semana 48, día 1:
Si la enfermedad ha progresado y requiere un tratamiento alternativo (deterioro en la puntuación de rendimiento de Karnofsky en un 10 % o más o la enfermedad aparece en un nuevo sitio), retire al paciente del ensayo.
Si la enfermedad es estable, responde o progresa (pero la puntuación de Karnofsky es estable y no hay nuevos sitios de enfermedad) y el paciente tolera el tratamiento, continúe con la terapia adicional. Esta terapia será la inyección de TroVax® cada tres meses, en las semanas 52, 64, 76, 88, 100. Realice un examen médico en cada ocasión y evalúe la puntuación de Karnofsky antes de la inyección. Obtenga muestras para pruebas de seguridad (sangre 10 ml y orina) y evaluación inmunológica (muestra de 10 ml solo para pruebas de anticuerpos) antes de cada inyección. Se obtendrá una muestra adicional de 10 ml para la evaluación inmunológica una semana después de cada inyección de TroVax®. Se obtendrán tomografías computarizadas en las semanas 63, 75, 87, 99. En cada tomografía computarizada, evalúe:
Si la enfermedad ha progresado, reinicie el tratamiento subcutáneo con dosis bajas de IL-2 (6 semanas con IL-2, dos semanas sin IL-2) en las semanas 64, 76, 88, según corresponda, y administre otros 2 ciclos de dosis bajas subcutáneas de IL-2.
Si IL-2 se reinició en la semana 64 (76, 88), el cronograma es:
Semana 64 (o 76, 88), día 1:
Pruebas de seguridad (sangre 10 ml y orina) Inyección de TroVax® i.m. Inyección subcutánea de IL-2 con puntuación de Karnofsky de 1 ml (250 000 U/kg/dosis) Exploración física
Semana 64 (o 76, 88), días 2-5:
Inyección subcutánea de IL-2 (250 000 U/kg/dosis)
Semana 65 (o 77, 89), días 1-5:
Pruebas de seguridad (sangre 10 ml y orina, solo el día 1). Evaluación inmunológica, solo muestra de 10 ml (solo el día 1) inyección subcutánea de IL-2 (125 000 U/kg/dosis).
Semanas 66-69 (o 78-81, o 90-93), días 1-5:
Pruebas de seguridad (sangre 10 ml y orina, solo el día 1). Inyección subcutánea de IL-2 (125.000 U/kg/dosis).
Semana 71 (o 83 o 95) día 1:
Examen médico. tomografía computarizada
Segundo Ciclo:
Semana 72 (o 84, 96), día 1:
Pruebas de seguridad (sangre 10 ml y orina) Inyección de TroVax® i.m. Inyección de IL-2 con puntuación de Karnofsky de 1 ml (250 000 U/kg/dosis)
Semana 72 (o 84, 96), días 2-5:
Inyección de IL-2 (250.000 U/kg/dosis)
Semana 73 (o 85, 97), días 1-5:
Pruebas de seguridad (sangre 10 ml y orina, solo el día 1). Evaluación inmunológica, solo muestra de 10 ml (solo el día 1) inyección subcutánea de IL-2 (125 000 U/kg/dosis).
Semanas 74-77 (o 86-89, o 98-101), días 1-5:
Pruebas de seguridad (sangre y orina, solo el día 1). Inyección subcutánea de IL-2 (125.000 U/kg/dosis).
Semana 79 (o 91 o 103) día 1:
Examen médico. tomografía computarizada
Después del segundo ciclo de IL-2, si la enfermedad ha progresado y requiere otro tratamiento (deterioro en la puntuación de Karnofsky en un 10 % o más, la enfermedad aparece en un nuevo sitio), retire al paciente del ensayo.
Si el ciclo de tratamiento con IL-2 finaliza antes de la semana 104 y el paciente está respondiendo, estable o progresando pero no necesita terapias alternativas (Karnofsky estable, sin nuevos sitios de enfermedad), vuelva a comenzar TroVax® en el programa original (consulte el Diagrama de flujo) . Si la enfermedad progresa y requiere tratamiento adicional (deterioro de la puntuación de Karnofsky en un 10 % o más, la enfermedad aparece en un nuevo sitio), retire al paciente del ensayo.
Cuatro semanas después del tratamiento final, todos los pacientes asistirán, si es posible, para una visita de seguimiento final. Se obtendrá lo siguiente:
Examen físico. Puntuación de Karnofsky Pruebas de seguridad (sangre 10 mL y orina).
Todas las visitas del estudio deben ocurrir dentro de +/- 3 días del día estipulado en el protocolo.
Si los pacientes se retiran en cualquier momento durante el ensayo, se obtendrá una última visita de seguimiento, si es posible, cuatro semanas después de la retirada.
La medicación concomitante y los eventos adversos se registrarán en cada visita.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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-
Texas
-
Houston, Texas, Estados Unidos, 77030
- The Methodist Hospital
-
-
Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- Carcinoma renal de células claras o de células papilares localmente avanzado o metastásico, comprobado histológicamente.
- Tumor primario extirpado quirúrgicamente.
- Enfermedad progresiva
- Al menos cuatro semanas desde cualquier tratamiento previo para el cáncer renal.
- Apto para inmunoterapia de primera o segunda línea con dosis bajas subcutáneas de IL-2
- enfermedad medible
- Mayor de 18 años o más.
Los pacientes deben cumplir con lo siguiente:
- Puntuación de Karnofsky ≥ 80%
- Calcio corregido ≥ 10 g/dL (2,5 mmol/L)
- Clínicamente inmunocompetente
- Libre de enfermedad autoinmune clínicamente aparente.
- Hemoglobina ≥ 9 g/dL, recuento total de glóbulos blancos ≥ 3 x 10^9/L y recuento de linfocitos ≥ 1 x 10^9/dL
- Creatinina sérica hasta 1,5 veces el límite superior de lo normal.
- Bilirrubina ≤ 2 mg% y un SGPT de ≤ 4 veces el límite superior de la normalidad.
- Capaz de dar su consentimiento informado por escrito y de cumplir con el protocolo.
- Las mujeres deben ser posmenopáusicas o estériles quirúrgicamente o, si están en edad fértil, deben haber estado practicando una forma confiable de anticoncepción (anticoncepción oral + un método de barrera) durante al menos tres meses antes de la primera dosis de TroVax® y deben continuar mientras están siendo tratados con TroVax®. Los hombres deben practicar una forma confiable de anticoncepción mientras reciben tratamiento con TroVax®.
- Sin cambios agudos en el electrocardiograma (ECG) de 12 derivaciones
- Fracción de eyección en ecocardiograma ≥ 45%
Criterio de exclusión:
- Inmunoterapia previa con cualquier esquema de IL-2.
- Infecciones graves intercurrentes dentro de los 28 días anteriores al ingreso al ensayo.
- Enfermedad potencialmente mortal no relacionada con el cáncer.
- Metástasis cerebrales en resonancia magnética.
- Antecedentes de respuesta alérgica a vacunas previas contra vaccinia.
- Participación en cualquier otro ensayo clínico de un medicamento con o sin licencia dentro de los 30 días anteriores o durante el transcurso de este ensayo.
- Neoplasias malignas previas en los últimos 10 años que no sean carcinoma escamoso de la piel tratado con éxito o carcinoma in situ del cuello uterino tratado con biopsia en cono.
- Antecedentes de trastorno psiquiátrico mayor que requiera hospitalización o cualquier trastorno psiquiátrico actual que impida la capacidad del paciente para dar su consentimiento informado o cumplir con el protocolo.
- Alergia conocida a las proteínas del huevo.
- Uso crónico de corticosteroides orales a menos que se prescriban como terapia de reemplazo en el caso de insuficiencia suprarrenal.
- Conocido por dar positivo en la prueba de VIH o hepatitis B o C
- Hipersensibilidad conocida a la neomicina
- Embarazo o lactancia
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
|---|---|
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Experimental: Trovax
TroVax administrado como tratamiento de primera o segunda línea junto con dosis bajas de IL-2.
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TroVax 1 x 10E9 TCID 50 ml
IL-2 250 000 U/kg S/C para el ciclo 1 y el día 1 de los ciclos subsiguientes, 125 000 U/kg S/C para los días 2-5 de los ciclos 2-6
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Seguridad y tolerabilidad de las inyecciones de TroVax junto con dosis bajas de IL-2
Periodo de tiempo: 48 semanas
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Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de las inyecciones de TroVax cuando se administran como tratamiento de primera o segunda línea junto con dosis bajas de IL-2 por vía subcutánea en pacientes con carcinoma renal de células claras o de células papilares localmente avanzado o metastásico. Evaluar las respuestas inmunitarias inducidas por el tratamiento con TroVax e IL-2 subcutánea |
48 semanas
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Tasas de respuesta tumoral
Periodo de tiempo: 6, 12 y 24 meses
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Evaluar las tasas de respuesta tumoral, el tiempo hasta la progresión, la supervivencia y la supervivencia libre de progresión a los 6, 12 y 24 meses tras el inicio del tratamiento con IL-2 subcutánea a dosis bajas. Evaluar la capacidad de la reintroducción de IL-2 subcutánea en dosis bajas para inducir más respuestas de la enfermedad o estabilización en pacientes tratados con TroVax solo. |
6, 12 y 24 meses
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Colaboradores e Investigadores
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Investigadores
- Investigador principal: Robert J Amato, MD, The Methodist Hospital Research Institute
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Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
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Otros números de identificación del estudio
- TV-B2/001/05
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