Sicherheit und biologische Aktivität des mit IL-2 verabreichten TroVax®-Impfstoffs bei Nierenzellkarzinom

Ziele

Primär:

• Bewertung der Sicherheit und Verträglichkeit von TroVax®-Injektionen bei Verabreichung als Erst- oder Zweitlinienbehandlung in Verbindung mit subkutanem niedrig dosiertem IL-2 bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem klarzelligem oder papillärzelligem Nierenkarzinom.
• Bewertung der durch die Behandlung mit TroVax® und subkutanem niedrig dosiertem IL-2 induzierten Immunantworten.

Sekundär:

• Zur Beurteilung der Ansprechraten des Tumors, der Zeit bis zur Progression, des Überlebens und des progressionsfreien Überlebens 6, 12 und 24 Monate nach Beginn der Behandlung mit subkutanem niedrig dosiertem IL-2.
• Bewertung der Fähigkeit der Wiedereinführung von niedrig dosiertem subkutanem IL-2, weitere Krankheitsreaktionen oder eine Stabilisierung bei Patienten zu induzieren, die mit TroVax® allein behandelt werden.

Studiendesign:

Dies wird eine Open-Label-Bewertung bei Patienten mit klarzelligem oder papillärzelligem Nierenkarzinom sein, die eine Immuntherapie für lokal fortgeschrittene oder metastasierte Erkrankungen benötigen. Eine Einzeldosis von TroVax® in Kombination mit einem klinisch akzeptierten Schema subkutaner niedrig dosierter IL-2 wird an 25 auswertbaren Patienten getestet und ihre immunologischen Reaktionen auf TroVax® (Antikörper und zellulär) werden bewertet. Wenn nach zwei Zyklen TroVax®/IL-2 bei 70 % oder mehr dieser Patienten eine immunologische Aktivität beobachtet wird, werden weitere randomisierte Studien durchgeführt, um die klinische Wirksamkeit von TroVax® bei dieser Patientengruppe zu bestimmen.

Der Dosierungsplan für subkutanes niedrig dosiertes IL-2 ist ein anfänglicher Dosierungsplan von 250.000 E/kg/Dosis für 5 Tage in Woche 1, gefolgt von 125.000 E/kg/Dosis für 5 Tage in jeder der Wochen 2 bis einschließlich 6. Es wird dann eine zweiwöchige Erholungsphase geben, bevor der nächste Zyklus beginnt. Das Dosierungsschema von TroVax® besteht aus zweimaligen Injektionen vor dem ersten Zyklus (Woche -2 und 1) und einer Injektion zu Beginn von Woche 4 des ersten Zyklus. In den nachfolgenden Zyklen werden Auffrischungsinjektionen von TroVax® nur in Woche 1 vor Beginn der subkutanen IL-2-Therapie verabreicht. Nach dem ersten und zweiten Zyklus der kombinierten Behandlung werden die Patienten anhand eines CT-Scans auf ihr Ansprechen auf die Behandlung untersucht. Wenn ihre Krankheit nach dem zweiten Zyklus fortgeschritten ist, werden sie von der Studie ausgeschlossen, wenn sie eine alternative Therapie benötigen (Verschlechterung um eine Stufe des Karnofsky-Scores oder Auftreten der Krankheit an einer neuen Stelle). Wenn sie an einer fortschreitenden Krankheit leiden, die keine alternative Therapie oder eine stabile Krankheit oder besser erfordert, werden sie mit TroVax®/IL-2-Zyklen wie oben beschrieben für bis zu weitere vier Zyklen behandelt. Der Tumorstatus wird nach jedem Zyklus per CT-Scan beurteilt.

Alle Patienten werden bis zu 6 Zyklen (48 Wochen) überwacht, um die Verträglichkeit, die Induktion der humoralen und zellulären Immunität gegen das 5T4-Zelloberflächenantigen, die Immunantwort auf den Vektor, die Tumoransprechraten, das Überleben, die Zeit bis zur Progression und das progressionsfreie Überleben zu beurteilen. Patienten, die weitere Behandlungen mit subkutanem IL-2 während dieses Teils der Studie nicht vertragen, werden von der Studie ausgeschlossen.

Patienten, die nach 48 Wochen noch stabil sind oder ein Tumoransprechen zeigen, werden alle drei Monate in den Wochen 52, 64, 76, 88 und 100 weitere Auffrischungsimpfungen mit TroVax® ohne IL-2 angeboten. Während dieses Zeitraums können bei erneutem Fortschreiten der Krankheit zwei weitere Zyklen mit subkutanem IL-2 wie oben beschrieben in Kombination mit TroVax® wie oben beschrieben verabreicht werden, um ein weiteres Ansprechen oder eine Stabilisierung der Krankheit zu induzieren.

Nach Beendigung der Teilnahme aller Patienten an der Studie (einschließlich der Patienten mit fortschreitender Erkrankung nach zwei TroVax®/IL-2-Zyklen) werden die Prüfärzte mit ihren Familien in Kontakt bleiben, um das Todesdatum zu bestimmen.

Insgesamt werden 25 Patienten aufgenommen.

Abbruchkriterien aus der Studie:

1. Nichteinhaltung des Protokolls.
2. Patient widerruft Einwilligung.
3. Fortschreitende Erkrankung mit neuen Krankheitsherden, die im CT-Scan nachgewiesen werden und/oder eine andere Krebsbehandlung erfordern (Verschlechterung des Karnofsky-Leistungswertes um 10 % oder mehr).
4. Tod.
5. Schwerwiegende Nebenwirkungen im Zusammenhang mit IL-2 oder mangelnde Toleranz gegenüber einer weiteren Behandlung mit IL-2

6. Schwerwiegende Nebenwirkungen im Zusammenhang mit TroVax® (DLT).

   Behandlungsplan und Methoden:

   Patienten, die die Aufnahmekriterien erfüllen, werden zur Teilnahme an der Studie eingeladen. Nach vollständig informierter Einwilligung werden die Patienten einer körperlichen Untersuchung unterzogen, um die allgemeine Eignung für die Fortsetzung der Studie zu dokumentieren. Vitalfunktionen werden aufgezeichnet. Leistungsstand (Karnofsky) wird dokumentiert. Zu diesem Zeitpunkt werden Metastasen mit Brust-, Bauch- und Becken-CT-Scans dokumentiert und ein MRT-Scan des Gehirns wird erhalten. Blutproben werden auch für die klinische Pathologie entnommen (10 ml; Sicherheitstests). Eine Urinprobe wird auf Eiweiß und Blut untersucht (Sicherheitsuntersuchung). Ein 12-Kanal-EKG und ein Echokardiogramm werden erstellt. Dieser Screen sollte nicht später als zwei Wochen vor Beginn der Behandlung mit TroVax® erfolgen. Falls vorhanden, wird Tumorgewebe aus früheren Biopsien gewonnen und auf das Vorhandensein von Tumorantigenen, z. 5T4. CT-Scans müssen mit Scans verglichen werden, die innerhalb der letzten drei Monate erhalten wurden, um festzustellen, ob die Krankheit fortschreitet.

   Woche -2, Tag 1:

   Entnehmen Sie eine Blutprobe für den HLA-Test und die immunologische Bewertung (Antikörper- und T-Zell-Antworten auf den Vektor und das 5T4-Oberflächenantigen; 100 ml).

   Sicherheitstests (Blut, 10 ml und Urin) TroVax®-Injektion i.m. 1 ml

   Zyklus 1, Woche 1 Tag 1:

   Karnofsky-Score Vitalfunktionen TroVax®-Injektion i.m. 1 ml (Zeit 0) Vitalfunktionen (1 Stunde) / Vitalfunktionen (3 Stunden) Subkutane IL-2-Injektion (250.000 U/kg/Dosis) Sicherheitstest

   Zyklus 1, Woche 1, Tage 2-5:

   Subkutane IL-2-Injektion (250.000 E/kg/Dosis)

   Zyklus 1, Woche 2, Tag 1:

   Entnehmen Sie Proben für die immunologische Bewertung (100 ml Blut) und Sicherheitstests (Blut 10 ml und Urin) Subkutane IL-2-Injektion (125.000 E/kg/Dosis).

   Woche 2, Tage 2-5:

   IL-2-Injektion subkutan (125.000 E/kg/Dosis).

   Woche 3, Tage 1-5:

   Sicherheitstest (Blut und Urin; nur Tag 1) Subkutane IL-2-Injektion (125.000 E/kg/Dosis).

   Woche 4, Tag 1:

   Sicherheitstests Vitalzeichen TroVax® Injektion i.m. 1 ml (Zeitpunkt 0) Vitalfunktionen (1 Stunde) / Vitalfunktionen (3 Stunden) Subkutane IL-2-Injektion (125.000 E/kg/Dosis).

   Woche 4, Tage 2-5:

   Subkutane IL-2-Injektion (125.000 E/kg/Dosis).

   Woche 5, Tage 1-5:

   Entnehmen Sie eine Probe für die immunologische Bewertung (Blut) und Sicherheitstests (Blut 10 ml und Urin; nur Tag 1) Subkutane IL-2-Injektion (125.000 E/kg/Dosis).

   Woche 6, Tage 1-5:

   Entnehmen Sie eine Probe für Sicherheitstests (Blut 10 ml und Urin; nur Tag 1) Subkutane IL-2-Injektion (125.000 E/kg/Dosis).

   Woche 8 Tag 1:

   CT-Scan zur Information. Ärztliche Prüfung. Sicherheitsblut (10 ml) und Urin

   Zyklen 2-6 Woche 1, Tag 1:

   Probe für Sicherheitstests entnehmen (Blut 100 ml und Urin) Vitalzeichen Karnofsky-Score TroVax®-Injektion i.m. 1 ml (Zeitpunkt 0) Vitalfunktionen (1 Stunde) / Vitalfunktionen (3 Stunden) Subkutane IL-2-Injektion (250.000 E/kg/Dosis)

   Zyklus 2-6, Woche 1, Tage 2-5:

   Subkutane IL-2-Injektion (250.000 E/kg/Dosis)

   Zyklen 2-6, Woche 2, Tag 1:

   Entnehmen Sie eine Probe für die immunologische Bewertung (Blut) und Sicherheitstests (Blut und Urin).

   Subkutane IL-2-Injektion (125.000 E/kg/Dosis).

   Zyklen 2-6, Woche 2, Tage 2-5:

   Subkutane IL-2-Injektion (125.000 E/kg/Dosis).

   Zyklen 2-6, Wochen 3-6, Tage 1-5:

   Sicherheitstest (Blut 10 ml und Urin nur Tag 1) Subkutane IL-2-Injektion (125.000 E/kg/Dosis)

   Zyklen 2-6, Woche 8, Tag 1:

   Erhalten Sie Blut für Sicherheitstests (Blut und Urin) CT-Scan. Ärztliche Prüfung.

   Am Ende von Zyklus 2 bis einschließlich 6, wenn die Krankheit fortgeschritten ist und eine andere Behandlung erfordert (Verschlechterung des Karnofsky-Leistungswertes um 10 % oder mehr, Krankheit tritt an einer neuen Stelle auf), nehmen Sie den Patienten aus der Studie heraus. Ziehen Sie den Patienten auch zurück, wenn er subkutan niedrig dosiertes IL-2 in der niedrigsten zulässigen Dosis nicht verträgt oder wenn der Patient DLT erleidet. Patienten, die sich zurückziehen, bevor sie die ersten vier Dosen TroVax® erhalten und Blut für immunologische Tests in Zyklus 2, Woche 2, spenden, werden ersetzt.

   Wenn die Krankheit stabil ist, anspricht oder fortschreitet (aber der Karnofsky-Score unverändert, keine neuen Krankheitsherde) und der Patient die Behandlung verträgt, setzen Sie die weitere Therapie fort.

   Nach sechs Zyklen mit kombinierten Studienmedikamenten (48 Wochen), Beurteilung mit CT-Scan in Woche 48, Tag 1:

   Wenn die Krankheit fortgeschritten ist und eine alternative Behandlung erfordert (Verschlechterung des Karnofsky-Leistungswertes um 10 % oder mehr oder die Krankheit an einer neuen Stelle auftritt), nehmen Sie den Patienten aus der Studie heraus.

   Wenn die Krankheit stabil ist oder anspricht oder fortschreitet (aber der Karnofsky-Score stabil ist und keine neuen Krankheitsherde auftreten) und der Patient die Behandlung verträgt, setzen Sie die weitere Therapie fort. Diese Therapie besteht aus TroVax®-Injektionen alle drei Monate in den Wochen 52, 64, 76, 88, 100. Führen Sie bei jeder Gelegenheit eine ärztliche Untersuchung durch und bewerten Sie den Karnofsky-Score vor der Injektion. Entnehmen Sie vor jeder Injektion Proben für Sicherheitstests (Blut 10 ml und Urin) und für die immunologische Bewertung (10 ml Probe nur für Antikörpertests). Eine weitere 10-ml-Probe zur immunologischen Bewertung wird eine Woche nach jeder TroVax®-Injektion entnommen. CT-Scans werden in den Wochen 63, 75, 87, 99 erhalten. Bewerten Sie bei jedem CT-Scan:

   Wenn die Krankheit fortgeschritten ist, die subkutane Behandlung mit niedrig dosiertem IL-2 (6 Wochen mit, zwei Wochen ohne IL-2) nach Bedarf in Woche 64, 76, 88 wieder aufnehmen und weitere 2 Zyklen mit subkutanem niedrig dosiertem IL-2 verabreichen.

   Wenn IL-2 in Woche 64 (76, 88) neu gestartet wurde, ist der Zeitplan:

   Woche 64 (oder 76, 88), Tag 1:

   Sicherheitstest (Blut 10 ml und Urin) TroVax®-Injektion i.m. Subkutane Injektion von 1 ml Karnofsky-Score-IL-2 (250.000 U/kg/Dosis) Körperliche Untersuchung

   Woche 64 (oder 76, 88), Tage 2-5:

   Subkutane IL-2-Injektion (250.000 E/kg/Dosis)

   Woche 65 (oder 77, 89), Tage 1-5:

   Sicherheitstests (Blut 10 ml und Urin, nur Tag 1). Immunologische Bewertung, nur 10-ml-Probe (nur Tag 1) Subkutane IL-2-Injektion (125.000 E/kg/Dosis).

   Wochen 66-69 (oder 78-81 oder 90-93), Tage 1-5:

   Sicherheitstests (Blut 10 ml und Urin, nur Tag 1). Subkutane IL-2-Injektion (125.000 E/kg/Dosis).

   Woche 71 (oder 83 oder 95) Tag 1:

   Ärztliche Prüfung. CT-Scan.

   Zweiter Zyklus:

   Woche 72 (oder 84, 96), Tag 1:

   Sicherheitstest (Blut 10 ml und Urin) TroVax®-Injektion i.m. 1 ml Karnofsky-Score-IL-2-Injektion (250.000 E/kg/Dosis)

   Woche 72 (oder 84, 96), Tage 2-5:

   IL-2-Injektion (250.000 E/kg/Dosis)

   Woche 73 (oder 85, 97), Tage 1-5:

   Sicherheitstests (Blut 10 ml und Urin, nur Tag 1). Immunologische Bewertung, nur 10-ml-Probe (nur Tag 1) Subkutane IL-2-Injektion (125.000 E/kg/Dosis).

   Wochen 74-77 (oder 86-89 oder 98-101), Tage 1-5:

   Sicherheitstests (Blut und Urin, nur Tag 1). Subkutane IL-2-Injektion (125.000 E/kg/Dosis).

   Woche 79 (oder 91 oder 103) Tag 1:

   Ärztliche Prüfung. CT-Scan.

   Wenn die Krankheit nach dem zweiten IL-2-Zyklus fortgeschritten ist und eine andere Behandlung erfordert (Verschlechterung des Karnofsky-Scores um 10 % oder mehr, Krankheit tritt an einer neuen Stelle auf), ziehen Sie den Patienten aus der Studie zurück.

   Wenn die Behandlungszyklen mit IL-2 vor Woche 104 enden und der Patient anspricht, stabil ist oder Fortschritte macht, aber keine alternativen Therapien benötigt (Karnofsky-Stall, keine neuen Krankheitsherde), mit TroVax® nach dem ursprünglichen Schema fortfahren (siehe Flussdiagramm). . Wenn die Krankheit fortschreitet und eine weitere Therapie erfordert (Verschlechterung des Karnofsky-Scores um 10 % oder mehr, Krankheit tritt an einer neuen Stelle auf), ziehen Sie den Patienten aus der Studie zurück.

   Vier Wochen nach der letzten Behandlung werden alle Patienten nach Möglichkeit zu einer letzten Nachsorgeuntersuchung erscheinen. Folgendes wird erhalten:

   Körperliche Untersuchung. Karnofsky-Score Sicherheitstests (Blut 10 ml und Urin).

   Alle Studienbesuche müssen innerhalb von +/- 3 Tagen nach dem im Protokoll festgelegten Tag erfolgen.

   Wenn sich Patienten zu irgendeinem Zeitpunkt während der Studie zurückziehen, wird, wenn möglich, vier Wochen nach dem Ausscheiden ein letzter Nachsorgebesuch durchgeführt.

   Begleitmedikation und unerwünschte Ereignisse werden bei jedem Besuch aufgezeichnet.