Veiligheid en biologische activiteit van het TroVax®-vaccin toegediend met IL-2 bij niercelcarcinoom
Evaluatie van veiligheid, immunologie en biologische activiteit van TroVax® bij de behandeling van patiënten met lokaal gevorderd of gemetastaseerd niercarcinoom
Het doel van deze studie is het beoordelen van de veiligheid en verdraagbaarheid van TroVax®-onderzoeksvaccininjecties bij toediening als eerste- of tweedelijnsbehandeling in combinatie met subcutane lage dosis IL-2 aan patiënten met lokaal gevorderd of gemetastaseerd niercarcinoom met heldere cellen of papillaircellen.
TroVax® is het experimentele product in deze studie en de waarde ervan als medicijn is nog niet bewezen. Interleukine-2 (IL-2) is een standaardbehandeling voor kanker, wat betekent dat het kan worden toegediend, zelfs als men ervoor kiest om niet aan dit onderzoek deel te nemen. TroVax® wordt onderzocht als mogelijke behandeling voor patiënten met nierkanker.
TroVax® behoort tot een klasse geneesmiddelen die vaccins worden genoemd. Een vaccin helpt het immuunsysteem van het lichaam om vreemde binnendringende organismen effectief te herkennen en te doden. Aangenomen wordt dat een van de redenen waarom kanker zich door het lichaam kan verspreiden, is dat het immuunsysteem kankercellen niet kan herkennen als verschillend van normale weefsels en daarom de kankercellen niet kan doden. Een vaccin dat het immuunsysteem waarschuwt voor de aanwezigheid van kankercellen in het lichaam, zou ertoe kunnen leiden dat het immuunsysteem die kankercellen effectief kan aanvallen en doden. Deze proef is van een geheel nieuwe manier om in de toekomst kanker te behandelen door middel van vaccinatie-injecties. TroVax® bestaat uit een virus dat is veranderd zodat het niet langer besmettelijk is en een gen draagt voor een eiwit genaamd 5T4. Dit eiwit wordt gedragen door veel nierkankercellen. Wanneer het virus wordt geïnjecteerd, maakt het het eiwit en het immuunsysteem van het lichaam kan dit eiwit herkennen en de cellen doden die het hebben (d.w.z. de kankercellen).
Het doel van deze studie is om de veiligheid en verdraagbaarheid van TroVax®-injecties te beoordelen en om te begrijpen of TroVax® een dergelijke immuunrespons kan veroorzaken bij patiënten met niercelkanker die interleukine-2 (IL-2) krijgen. Deze studie zal ook alle bijwerkingen observeren en monitoren die worden ervaren bij patiënten die TroVax® krijgen terwijl ze worden behandeld met IL-2.
Studie Overzicht
Toestand
Conditie
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
Doelstellingen
Primair:
- Om de veiligheid en verdraagbaarheid van TroVax®-injecties te beoordelen bij toediening als eerste- of tweedelijnsbehandeling in combinatie met subcutane lage dosis IL-2 aan patiënten met lokaal gevorderd of gemetastaseerd niercarcinoom met heldere cellen of papillaircellen.
- Om de immuunresponsen te beoordelen die worden veroorzaakt door behandeling met TroVax® en subcutane lage dosis IL-2.
Ondergeschikt:
- Om tumorresponspercentages, tijd tot progressie, overleving en progressievrije overleving na 6, 12 en 24 maanden na aanvang van de behandeling met subcutane lage dosis IL-2 te beoordelen.
- Om het vermogen te beoordelen van de herintroductie van een lage dosis subcutaan IL-2 om verdere ziektereacties of stabilisatie te induceren bij patiënten die alleen met TroVax® worden behandeld.
Studie opzet:
Dit zal een open-label evaluatie zijn bij patiënten met heldercellig of papillaircel niercarcinoom die immunotherapie nodig hebben voor lokaal gevorderde of gemetastaseerde ziekte. Een enkele dosis TroVax® in combinatie met een klinisch geaccepteerd regime van subcutaan lage dosis IL-2 zal worden getest bij 25 evalueerbare patiënten en hun immunologische respons op TroVax® (antilichaam en cellulair) zal worden beoordeeld. Als immunologische activiteit wordt waargenomen na twee cycli van TroVax®/IL-2 bij 70% of meer van deze patiënten, zullen verdere gerandomiseerde onderzoeken worden uitgevoerd om de klinische werkzaamheid van TroVax® bij deze groep patiënten te bepalen.
Het doseringsschema van subcutaan lage dosis IL-2 is een initieel dosisschema van 250.000 E/kg/dosis gedurende 5 dagen in week 1, gevolgd door 125.000 E/kg/dosis gedurende 5 dagen in elk van de weken 2 tot en met 6. Er zal dan een herstelperiode van twee weken zijn voordat de volgende cyclus begint. Het doseringsregime van TroVax® bestaat uit twee injecties voorafgaand aan de eerste cyclus (week -2 en 1) en één injectie aan het begin van week 4 van de eerste cyclus. In daaropvolgende cycli worden booster-injecties van TroVax® alleen in week 1 gegeven, voorafgaand aan de start van de subcutane IL-2-therapie. Na de eerste en tweede cyclus van de gecombineerde behandeling zullen de patiënten door middel van een CT-scan worden beoordeeld op hun reactie op de behandeling. Als hun ziekte na de tweede cyclus is gevorderd, worden ze uit het onderzoek teruggetrokken als ze alternatieve therapie nodig hebben (verslechtering van één niveau van de Karnofsky-score of optreden van ziekte op een nieuwe locatie). Als ze een progressieve ziekte ervaren waarvoor geen alternatieve therapie of stabiele ziekte of beter nodig is, zullen ze worden behandeld met cycli van TroVax®/IL-2 zoals hierboven beschreven gedurende nog eens vier cycli. De tumorstatus wordt na elke cyclus geëvalueerd door middel van een CT-scan.
Alle patiënten zullen gedurende maximaal 6 cycli (48 weken) worden gecontroleerd om de verdraagbaarheid, inductie van humorale en cellulaire immuniteit tegen 5T4-celoppervlakantigeen, immuunrespons op de vector, tumorresponspercentages, overleving, tijd tot progressie en progressievrije overleving te beoordelen. Patiënten die tijdens dit deel van het onderzoek geen verdere behandelingen met subcutaan IL-2 verdragen, zullen uit het onderzoek worden teruggetrokken.
Patiënten die na 48 weken nog steeds stabiel zijn of een tumorrespons ervaren, krijgen elke drie maanden verdere boosts met TroVax® zonder IL-2 aangeboden in week 52, 64, 76, 88 en 100. Tijdens deze periode kunnen, als de ziekte zich opnieuw ontwikkelt, nog twee cycli met subcutane IL-2 zoals hierboven beschreven worden gegeven in combinatie met TroVax® zoals hierboven beschreven met als doel verdere ziekterespons of stabilisatie te induceren.
Na beëindiging van de deelname van alle patiënten aan het onderzoek (inclusief degenen met progressieve ziekte na twee cycli van TroVax®/IL-2), zullen de onderzoekers contact houden met hun families om de datum van overlijden vast te stellen.
In totaal zullen 25 patiënten worden ingeschreven.
Criteria voor terugtrekking uit de proef:
- Niet-naleving van het protocol.
- Patiënt trekt toestemming in.
- Progressieve ziekte met nieuwe ziektelocaties aangetoond op CT-scan en/of waarvoor een andere kankerbehandeling nodig is (verslechtering van de Karnofsky-prestatiescore van 10% of meer).
- Dood.
- Ernstige IL-2-gerelateerde bijwerkingen of gebrek aan tolerantie voor verdere behandeling met IL-2
Ernstige TroVax®-gerelateerde bijwerkingen (DLT).
Behandelplan en methoden:
Patiënten die voldoen aan de toelatingscriteria zullen worden uitgenodigd om deel te nemen aan het onderzoek. Na volledig geïnformeerde toestemming te hebben gegeven, zullen patiënten worden onderworpen aan een lichamelijk onderzoek om vast te stellen of ze in het algemeen in staat zijn om door te gaan met het onderzoek. Vitale functies worden geregistreerd. De prestatiestatus (Karnofsky) wordt gedocumenteerd. Op dat moment worden metastasen in kaart gebracht met CT-scans van borst, buik en bekken en wordt een MRI-scan van de hersenen gemaakt. Er zullen ook bloedmonsters worden genomen voor klinische pathologie (10 ml; veiligheidstest). Een urinemonster wordt getest op eiwit en bloed (veiligheidstesten). Er wordt een 12-afleidingen ECG en echocardiogram gemaakt. Deze screening mag niet meer dan twee weken voor aanvang van de behandeling met TroVax® plaatsvinden. Indien beschikbaar zal tumorweefsel uit eerdere biopsieën worden verkregen en getest op de aanwezigheid van tumorantigenen, b.v. 5T4. CT-scans moeten worden vergeleken met scans die in de afgelopen drie maanden zijn gemaakt om te bepalen of de ziekte voortschrijdt.
Week -2, dag 1:
Neem een bloedmonster voor HLA-testen en immunologische evaluatie (antilichaam- en T-celreacties op de vector en het 5T4-oppervlakteantigeen; 100 ml).
Veiligheidstesten (bloed, 10 ml en urine) TroVax® injectie i.m. 1 ml
Cyclus 1, Week 1 dag 1:
Karnofsky-score Vitale functies TroVax®-injectie i.m. 1 ml (tijd 0) Vitale functies (1 uur) / Vitale functies (3 uur) IL-2 subcutane injectie (250.000 E/kg/dosis) veiligheidstest
Cyclus 1, week 1, dagen 2-5:
IL-2 subcutane injectie (250.000 E/kg/dosis)
Cyclus 1, week 2, dag 1:
Neem monsters voor immunologische evaluatie (100 ml bloed) en veiligheidstesten (bloed 10 ml en urine) IL-2 subcutane injectie (125.000 E/kg/dosis).
Week 2, dagen 2-5:
IL-2 subcutane injectie (125.000 E/kg/dosis).
Week 3, dagen 1-5:
Veiligheidstesten (bloed en urine; alleen dag 1) IL-2 subcutane injectie (125.000 E/kg/dosis).
Week 4, dag 1:
Veiligheidstesten Vitale functies TroVax® injectie i.m. 1 ml (tijd 0) Vitale functies (1 uur) / Vitale functies (3 uur) IL-2 subcutane injectie (125.000 E/kg/dosis).
Week 4, dagen 2-5:
IL-2 subcutane injectie (125.000 E/kg/dosis).
Week 5, dagen 1-5:
Neem een monster voor immunologische evaluatie (bloed) en veiligheidstesten (bloed 10 ml en urine; alleen dag 1) IL-2 subcutane injectie (125.000 E/kg/dosis).
Week 6, dagen 1-5:
Neem een monster voor veiligheidstesten (bloed 10 ml en urine; alleen dag 1) IL-2 subcutane injectie (125.000 E/kg/dosis).
Week 8 dag 1:
CT-scan voor informatie. Doktersonderzoek. Veiligheidsbloed (10 ml) en urine
Cycli 2-6 week 1, dag 1:
Neem een monster voor veiligheidstesten (bloed 100 ml en urine) Vitale functies Karnofsky-score TroVax®-injectie i.m. 1 ml (tijd 0) Vitale functies (1 uur) / Vitale functies (3 uur) IL-2 subcutane injectie (250.000 E/kg/dosis)
Cyclus 2-6, week 1, dagen 2-5:
IL-2 subcutane injectie (250.000 E/kg/dosis)
Cycli 2-6, week 2, dag 1:
Neem een monster voor immunologische evaluatie (bloed) en veiligheidstesten (bloed en urine).
IL-2 subcutane injectie (125.000 E/kg/dosis).
Cycli 2-6, Week 2, dagen 2-5:
IL-2 subcutane injectie (125.000 E/kg/dosis).
Cycli 2-6, weken 3-6, dagen 1-5:
Veiligheidstesten (bloed 10 ml en urine alleen dag 1) IL-2 subcutane injectie (125.000 E/kg/dosis)
Cycli 2-6, week 8, dag 1:
Bloed afnemen voor veiligheidstesten (bloed en urine) CT-scan. Doktersonderzoek.
Aan het einde van cyclus 2 tot en met 6, als de ziekte is gevorderd en een andere behandeling vereist (verslechtering van de prestatiescore van Karnofsky met 10% of meer, ziekte verschijnt op een nieuwe plaats), trek de patiënt dan terug uit het onderzoek. Trek de patiënt ook terug als hij intolerant is voor subcutane lage dosis IL-2 bij de laagst toegestane dosis of als de patiënt DLT ervaart. Patiënten die zich terugtrekken voordat ze de eerste vier doses TroVax® hebben gekregen en bloed hebben gegeven voor immunologische tests in cyclus 2, week 2, worden vervangen.
Als de ziekte stabiel is, reageert of voortschrijdt (maar Karnofsky-score ongewijzigd, geen nieuwe ziekteplaatsen) en de patiënt de behandeling verdraagt, ga dan door met verdere therapie.
Na zes cycli van gecombineerde onderzoeksgeneesmiddelen (48 weken), beoordelen met CT-scan in week 48 dag 1:
Als de ziekte is gevorderd en een alternatieve behandeling vereist (verslechtering van de prestatiescore van Karnofsky met 10% of meer of de ziekte verschijnt op een nieuwe plaats), trek de patiënt dan terug uit het onderzoek.
Als de ziekte stabiel is of reageert of voortschrijdt (maar de Karnofsky-score stabiel is en er geen nieuwe ziekteplaatsen zijn) en de patiënt de behandeling verdraagt, ga dan door met verdere therapie. Deze therapie bestaat uit een TroVax®-injectie om de drie maanden, in de weken 52, 64, 76, 88, 100. Voer bij elke gelegenheid een artsonderzoek uit en beoordeel de Karnofsky-score voorafgaand aan de injectie. Neem voorafgaand aan elke injectie monsters voor veiligheidstesten (bloed 10 ml en urine) en immunologische evaluatie (10 ml monster alleen voor antilichaamtesten). Een week na elke TroVax®-injectie wordt nog een monster van 10 ml afgenomen voor immunologische evaluatie. CT-scans worden verkregen in week 63, 75, 87, 99. Beoordeel bij elke CT-scan:
Als de ziekte is gevorderd, hervat dan de behandeling met subcutaan lage dosis IL-2 (6 weken met, twee weken zonder IL-2) in week 64, 76, 88, naargelang het geval, en geef nog eens 2 cycli met subcutane lage dosis IL-2.
Als IL-2 opnieuw is gestart in week 64 (76, 88), is het schema:
Week 64 (of 76, 88), dag 1:
Veiligheidstesten (bloed 10 ml en urine) TroVax® injectie i.m. 1 ml Karnofsky-score IL-2 subcutane injectie (250.000 E/kg/dosis) Lichamelijk onderzoek
Week 64 (of 76, 88), dag 2-5:
IL-2 subcutane injectie (250.000 E/kg/dosis)
Week 65 (of 77, 89), dag 1-5:
Veiligheidstesten (bloed 10 ml en urine, alleen dag 1). Immunologische evaluatie, alleen monster van 10 ml (alleen dag 1) IL-2 subcutane injectie (125.000 E/kg/dosis).
Week 66-69 (of 78-81, of 90-93), dag 1-5:
Veiligheidstesten (bloed 10 ml en urine, alleen dag 1). IL-2 subcutane injectie (125.000 E/kg/dosis).
Week 71 (of 83 of 95) dag 1:
Doktersonderzoek. CT-scan.
Tweede Cyclus:
Week 72 (of 84, 96), dag 1:
Veiligheidstesten (bloed 10 ml en urine) TroVax® injectie i.m. 1 ml Karnofsky-score IL-2-injectie (250.000 E/kg/dosis)
Week 72 (of 84, 96), dag 2-5:
IL-2-injectie (250.000 E/kg/dosis)
Week 73 (of 85, 97), dag 1-5:
Veiligheidstesten (bloed 10 ml en urine, alleen dag 1). Immunologische evaluatie, alleen monster van 10 ml (alleen dag 1) IL-2 subcutane injectie (125.000 E/kg/dosis).
Week 74-77 (of 86-89, of 98-101), dag 1-5:
Veiligheidstesten (bloed en urine, alleen dag 1). IL-2 subcutane injectie (125.000 E/kg/dosis).
Week 79 (of 91 of 103) dag 1:
Doktersonderzoek. CT-scan.
Als de ziekte na de tweede cyclus van IL-2 is gevorderd en een andere behandeling vereist (verslechtering van de Karnofsky-score met 10% of meer, de ziekte verschijnt op een nieuwe plaats), trek dan de patiënt terug uit het onderzoek.
Als de behandelingscycli met IL-2 vóór week 104 eindigen en de patiënt reageert, stabiel is of vooruitgang boekt maar geen behoefte heeft aan alternatieve therapieën (Karnofsky-stabiel, geen nieuwe ziekteplaatsen), hervat dan TroVax® volgens het oorspronkelijke schema (zie stroomschema) . Als de ziekte voortschrijdt en verdere therapie vereist (verslechtering van de Karnofsky-score met 10% of meer, de ziekte verschijnt op een nieuwe plaats), trek de patiënt dan terug uit het onderzoek.
Vier weken na de laatste behandeling komen alle patiënten, indien mogelijk, voor een laatste vervolgbezoek. Het volgende wordt verkregen:
Fysiek onderzoek. Karnofsky-score Veiligheidstesten (bloed 10 ml en urine).
Alle studiebezoeken moeten plaatsvinden binnen +/- 3 dagen na de in het protocol vermelde dag.
Als patiënten zich op enig moment tijdens het onderzoek terugtrekken, zal, indien mogelijk, vier weken na het stoppen een laatste controlebezoek plaatsvinden.
Gelijktijdige medicatie en bijwerkingen worden bij elk bezoek geregistreerd.
Studietype
Inschrijving (Werkelijk)
Fase
- Fase 2
Contacten en locaties
Studie Locaties
-
-
Texas
-
Houston, Texas, Verenigde Staten, 77030
- The Methodist Hospital
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Geslachten die in aanmerking komen voor studie
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- Lokaal gevorderd of gemetastaseerd, histologisch bewezen heldercellig of papillaircel niercarcinoom.
- Primaire tumor operatief verwijderd.
- Progressieve ziekte
- Ten minste vier weken na een eerdere behandeling voor nierkanker.
- Geschikt voor eerste- of tweedelijns immunotherapie met subcutane lage dosis IL-2
- Meetbare ziekte
- 18 jaar of ouder.
Patiënten moeten zich aan het volgende houden:
- Karnofsky-score ≥ 80%
- Gecorrigeerd calcium ≥ 10 g/dl (2,5 mmol/l)
- Klinisch immunocompetent
- Vrij van klinisch duidelijke auto-immuunziekte.
- Hemoglobine ≥ 9 g/dl, totaal aantal witte bloedcellen ≥ 3 x 10^9/l en aantal lymfocyten ≥ 1 x 10^9/dl
- Serumcreatinine tot 1,5 keer de bovengrens van normaal.
- Bilirubine ≤ 2 mg% en een SGPT van ≤ 4 keer de bovengrens van normaal.
- In staat om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven en te voldoen aan het protocol.
- Vrouwen moeten postmenopauzaal zijn of chirurgisch steriel zijn gemaakt of, als ze zwanger kunnen worden, een betrouwbare vorm van anticonceptie hebben toegepast (orale anticonceptie + een barrièremethode) gedurende ten minste drie maanden voorafgaand aan de eerste dosis TroVax® en moeten doorgaan terwijl ze worden behandeld met TroVax®. Mannen moeten een betrouwbare vorm van anticonceptie toepassen terwijl ze met TroVax® worden behandeld.
- Geen acute veranderingen op 12-afleidingen elektrocardiogram (ECG)
- Ejectiefractie op echocardiogram ≥ 45%
Uitsluitingscriteria:
- Eerdere immunotherapie met elk schema van IL-2.
- Bijkomende ernstige infecties binnen de 28 dagen voorafgaand aan deelname aan de studie.
- Levensbedreigende ziekte die geen verband houdt met kanker.
- Hersenmetastasen op MRI-scan.
- Geschiedenis van allergische reactie op eerdere vaccinia-vaccinaties.
- Deelname aan een andere klinische studie van een geregistreerd of niet-geregistreerd geneesmiddel in de afgelopen 30 dagen of tijdens deze studie.
- Eerdere maligniteiten in de afgelopen 10 jaar anders dan met succes behandeld plaveiselcarcinoom van de huid of in situ carcinoom van de cervix behandeld met kegelbiopsie.
- Voorgeschiedenis van een ernstige psychiatrische stoornis die ziekenhuisopname vereist of een huidige psychiatrische stoornis die het vermogen van de patiënt zou belemmeren om geïnformeerde toestemming te geven of om zich aan het protocol te houden.
- Bekende allergie voor ei-eiwitten
- Chronisch gebruik van orale corticosteroïden tenzij voorgeschreven als vervangende therapie bij bijnierinsufficiëntie.
- Bekend om positief te testen op HIV of hepatitis B of C
- Bekende overgevoeligheid voor neomycine
- Zwangerschap of borstvoeding
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: NVT
- Interventioneel model: Opdracht voor een enkele groep
- Masker: Geen (open label)
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: TroVax
TroVax gegeven als eerste- of tweedelijnsbehandeling in combinatie met een lage dosis IL-2.
|
TroVax 1 x 10E9 TCID 50 ml
IL-2 250.000 E/kg S/C voor cyclus 1 en dag 1 van volgende cycli, 125.000 E/kg S/C voor dagen 2-5 van cycli 2-6
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Veiligheid en verdraagbaarheid van TroVax-injecties in combinatie met een lage dosis IL-2
Tijdsspanne: 48 weken
|
Om de veiligheid en verdraagbaarheid van TroVax-injecties te beoordelen bij toediening als eerste- of tweedelijnsbehandeling in combinatie met subcutane lage dosis IL-2 aan patiënten met lokaal gevorderd of gemetastaseerd niercarcinoom met heldere cellen of papillaircellen. Om de immuunresponsen te beoordelen die worden veroorzaakt door behandeling met TroVax en subcutane IL-2 |
48 weken
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Tumorresponspercentages
Tijdsspanne: 6, 12 & 24 maanden
|
Om tumorresponspercentages, tijd tot progressie, overleving en progressievrije overleving te beoordelen op 6, 12 en 24 maanden na aanvang van de behandeling met subcutane lage dosis IL-2. Om het vermogen te beoordelen van de herintroductie van een lage dosis subcutaan IL-2 om verdere ziektereacties of stabilisatie te induceren bij patiënten die alleen met TroVax worden behandeld. |
6, 12 & 24 maanden
|
Medewerkers en onderzoekers
Sponsor
Onderzoekers
- Hoofdonderzoeker: Robert J Amato, MD, The Methodist Hospital Research Institute
Publicaties en nuttige links
Nuttige links
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start
Primaire voltooiing (Werkelijk)
Studie voltooiing (Werkelijk)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Schatting)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Trefwoorden
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
Andere studie-ID-nummers
- TV-B2/001/05
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .