Studie ocrelizumabu ve srovnání s placebem u pacientů s aktivní revmatoidní artritidou pokračující léčba methotrexátem (STAGE) (STAGE)

Komparátor placeba: Placebo × 2 IV + MTX

Účastníci dostali dvě intravenózní (IV) infuze odpovídající placebu a ocrelizumabu v den 1 a den 15. Opakovaný kurz byl podáván v týdnech 24 a 26. Methotrexát 7,5-25 miligramů (mg) byl podáván týdně.

Lék: Methotrexát

Tableta methotrexátu byla podávána perorálně v dávce 7,5-25 mg

Lék: Placebo

Odpovídající placebo k ocrelizumabu bylo podáváno prostřednictvím IV infuze

Experimentální: Ocrelizumab 200 mg × 2 IV + MTX

Účastníci dostali dvě IV infuze ocrelizumabu 200 mg v den 1 a den 15. Opakovaný kurz byl podáván v týdnech 24 a 26. Týdně byl podáván methotrexát 7,5-25 mg.

Lék: Methotrexát

Tableta methotrexátu byla podávána perorálně v dávce 7,5-25 mg

Lék: ocrelizumab

Ocrelizumab byl podáván prostřednictvím IV infuze v dávce specifikované v popisu ramene

Komparátor placeba: Ocrelizumab 500 mg × 2 IV + MTX

Účastníci dostali dvě IV infuze ocrelizumabu 500 mg v den 1 a den 15. Opakovaný kurz byl podáván v týdnech 24 a 26. Týdně byl podáván methotrexát 7,5-25 mg.

Lék: Methotrexát

Tableta methotrexátu byla podávána perorálně v dávce 7,5-25 mg

Lék: ocrelizumab

Ocrelizumab byl podáván prostřednictvím IV infuze v dávce specifikované v popisu ramene

Procento účastníků s American College of Rheumatology (ACR) 20 Reakce v týdnu 24

ACR20 je definováno jako 20procentní zlepšení: a) počtu oteklých kloubů (SJC) a počtu citlivých kloubů (TJC) a b) tří z následujících 5 hodnocení: Globální hodnocení bolesti subjektu pomocí VAS Globální hodnocení aktivity onemocnění subjektu (VAS ) Globální hodnocení aktivity onemocnění zkoušejícím/lékařem (VAS) Hodnocení postižení subjektem měřené reaktantem akutní fáze HAQ-DI (ESR nebo CRP).

Procento účastníků s American College of Rheumatology (ACR) 20 odpovědí v týdnu 48

ACR20 je definováno jako 20procentní zlepšení: a) počtu oteklých kloubů (SJC) a počtu citlivých kloubů (TJC) a b) tří z následujících 5 hodnocení: Globální hodnocení bolesti subjektu pomocí VAS Globální hodnocení aktivity onemocnění subjektu (VAS ) Globální hodnocení aktivity onemocnění zkoušejícím/lékařem (VAS) Hodnocení postižení subjektem měřené reaktantem akutní fáze HAQ-DI (ESR nebo CRP).

Procento účastníků s nežádoucími příhodami (AE)

AE byla definována jako jakýkoli nežádoucí lékařský výskyt u subjektu, kterému byl podáván farmaceutický produkt, který nemusí mít nutně kauzální vztah s léčbou. Preexistující stavy, které se během studie zhoršily, byly také hlášeny jako AE.

Procento účastníků s významnou klinickou odpovědí (ACR70 po dobu ≥ 6 měsíců) ve 48. týdnu

ACR70 je definováno jako 70procentní zlepšení v tomto pořadí: a) počet oteklých kloubů (SJC) a počet citlivých kloubů (TJC) a b) tři z následujících 5 hodnocení: Globální hodnocení bolesti subjektu pomocí VAS Globální hodnocení aktivity onemocnění subjektu (VAS ) Globální hodnocení aktivity onemocnění zkoušejícím/lékařem (VAS) Hodnocení postižení subjektem měřené reaktantem akutní fáze HAQ-DI (ESR nebo CRP).

Procento účastníků, kteří dosáhli skóre aktivity onemocnění 28 (DAS28) remise (DAS28 < 2,6) ve 24. a 48. týdnu

Skóre aktivity nemoci (DAS28) je měřítkem aktivity nemoci subjektu. Je založena na počtu citlivých kloubů (28 kloubů), počtu oteklých kloubů (28 kloubů), celkovém hodnocení aktivity onemocnění pacientem a rychlosti sedimentace erytrocytů (ESR). Celkové skóre DAS28 se pohybuje od 0 do přibližně 10. Skóre pod 2,6 značí nejlepší kontrolu onemocnění a skóre nad 5,1 značí horší kontrolu onemocnění. Negativní změna oproti výchozímu stavu naznačovala zlepšení.

Změna od výchozího stavu v DAS28 v týdnech 24 a 48

Skóre aktivity nemoci (DAS28) je měřítkem aktivity nemoci subjektu. Je založena na počtu citlivých kloubů (28 kloubů), počtu oteklých kloubů (28 kloubů), celkovém hodnocení aktivity onemocnění pacientem a rychlosti sedimentace erytrocytů (ESR). Celkové skóre DAS28 se pohybuje od 0 do přibližně 10. Skóre pod 2,6 značí nejlepší kontrolu onemocnění a skóre nad 5,1 značí horší kontrolu onemocnění. Negativní změna oproti výchozímu stavu naznačovala zlepšení.

Míra odezvy Evropské ligy proti revmatismu (EULAR) (kategoričtí respondenti DAS) ve 24. a 48. týdnu

Skóre DAS 28 je mírou aktivity onemocnění subjektu. Vychází z počtu citlivých kloubů (28 kloubů), počtu oteklých kloubů (28 kloubů), celkového hodnocení aktivity onemocnění pacienta a ESR. Celkové skóre DAS28 se pohybuje od 0 do přibližně 10. Skóre pod 2,6 značí nejlepší kontrolu onemocnění a skóre nad 5,1 značí horší kontrolu onemocnění. Negativní změna oproti výchozímu stavu naznačovala zlepšení. EULAR Dobrá odezva: DAS28 ≤ 3,2 a změna od základní linie < -1,2. EULAR Střední odezva: DAS28 >3,2 až ≤ 5,1 nebo změna z výchozí hodnoty < -0,6 na ≥ -1,2.

Procento účastníků, kteří dosáhli odpovědi ACR50 v týdnech 24 a 48

ACR50 je definováno jako 50procentní zlepšení v tomto pořadí: a) počet oteklých kloubů (SJC) a počet citlivých kloubů (TJC) a b) tři z následujících 5 hodnocení: Globální hodnocení bolesti subjektu pomocí VAS Globální hodnocení aktivity onemocnění subjektu (VAS ) Globální hodnocení aktivity onemocnění zkoušejícím/lékařem (VAS) Hodnocení postižení subjektem měřené reaktantem akutní fáze HAQ-DI (ESR nebo CRP).

Procento účastníků, kteří dosáhli odpovědi ACR70 v týdnech 24 a 48

ACR70 je definováno jako 70procentní zlepšení v tomto pořadí: a) počet oteklých kloubů (SJC) a počet citlivých kloubů (TJC) a b) tři z následujících 5 hodnocení: Globální hodnocení bolesti subjektu pomocí VAS Globální hodnocení aktivity onemocnění subjektu (VAS ) Globální hodnocení aktivity onemocnění zkoušejícím/lékařem (VAS) Hodnocení postižení subjektem měřené reaktantem akutní fáze HAQ-DI (ESR nebo CRP).

Procentuální změna od výchozí hodnoty v počtu oteklých kloubů (SJC) v týdnech 24 a 48

66 kloubů bylo hodnoceno na otoky a klouby jsou klasifikovány jako oteklé/neoteklé, což dává celkové možné skóre počtu oteklých kloubů 0 až 66.

Změna od výchozího stavu v počtu nabídkových spojů (TJC) v týdnech 24 a 48

68 kloubů bylo hodnoceno na citlivost a klouby byly klasifikovány jako citlivé/necitlivé s celkovým možným počtem citlivých kloubů od 0 do 68.

Změna od výchozí hodnoty ve vizuální analogové stupnici bolesti pacienta (VAS) v týdnech 24 a 48

Pacient hodnotil svou bolest na horizontální vizuální analogové stupnici (VAS) 0 až 100 milimetrů (mm). Levý kraj čáry se rovná 0 mm a je popsán jako "žádná bolest" a pravý kraj se rovná 100 mm jako "nesnesitelná bolest". Negativní změna naznačovala zlepšení.

Změna od výchozího stavu v Physician's Global VAS v týdnech 24 a 48

Lékařovo celkové hodnocení aktivity onemocnění je hodnoceno lékařem na horizontální vizuální analogové stupnici (VAS) od 0 do 100 milimetrů (mm). Levý kraj čáry se rovná 0 mm a je popsán jako „žádná aktivita onemocnění“ (bez příznaků a žádné příznaky artritidy) a pravý kraj se rovná 100 mm jako „maximální aktivita onemocnění“ (maximální aktivita onemocnění artritidou ).

Změna od výchozí hodnoty v globálním VAS pacienta v týdnech 24 a 48

Pacientovo celkové hodnocení aktivity onemocnění je hodnoceno pacientem na horizontální vizuální analogové stupnici (VAS) od 0 do 100 milimetrů (mm). Levý kraj čáry se rovná 0 mm a je popsán jako „žádná aktivita onemocnění“ (bez příznaků a žádné příznaky artritidy) a pravý kraj se rovná 100 mm jako „maximální aktivita onemocnění“ (maximální onemocnění artritidy aktivita). Negativní změna oproti výchozímu stavu naznačovala zlepšení.

Změna C-reaktivního proteinu (CRP) od výchozí hodnoty ve 24. a 48. týdnu

Sérová koncentrace C-reaktivního proteinu (CRP) se měří v miligramech na decilitr (mg/dl). Snížení úrovně se považuje za zlepšení.

Změna od výchozího stavu v indexu zdravotního postižení v dotazníku pro hodnocení zdravotního stavu (HAQ-DI) v týdnech 24 a 48

HAQ-DI je samostatně vyplněný pacientský dotazník specifický pro revmatoidní artritidu. Skládá se z 20 otázek týkajících se 8 oblastí: oblékání/úprava, vstávání, jídlo, chůze, hygiena, dosah, úchop; běžné denní činnosti. Každá doména má alespoň 2 dílčí otázky. Pro každou komponentu jsou 4 možné odpovědi 0=bez jakýchkoli potíží 1=s určitými obtížemi 2=s velkými obtížemi 3=nelze to udělat. Vypočítejte HAQ-DI pacient musí mít skóre domény alespoň pro 6 z 8 domén. HAQ-DI je součet skóre dělený počtem domén, které mají skóre (v rozmezí 6-8) pro celkové možné minimum/maximum 0 (nejlepší) až 3 (nejhorší). Negativní změna oproti výchozí hodnotě naznačovala zlepšení.

Změna rychlosti sedimentace erytrocytů (ESR) od výchozí hodnoty ve 24. a 48. týdnu

HAQ-DI je samostatně vyplněný pacientský dotazník specifický pro revmatoidní artritidu. Skládá se z 20 otázek týkajících se 8 oblastí: oblékání/úprava, vstávání, jídlo, chůze, hygiena, dosah, úchop; běžné denní činnosti. Každá doména má alespoň 2 dílčí otázky. Pro každou komponentu jsou 4 možné odpovědi 0=bez jakýchkoli potíží 1=s určitými obtížemi 2=s velkými obtížemi 3=nelze to udělat. Vypočítejte HAQ-DI pacient musí mít skóre domény alespoň pro 6 z 8 domén. HAQ-DI je součet skóre dělený počtem domén, které mají skóre (v rozmezí 6-8) pro celkové možné minimum/maximum 0 (nejlepší) až 3 (nejhorší). Negativní změna oproti výchozí hodnotě naznačovala zlepšení.

Změna od výchozího stavu v upraveném celkovém ostrém skóre (mTSS) v týdnech 24 a 48

mTSS: míra poškození kloubu, která kombinuje skóre kostní eroze a zúžení kloubního prostoru (JNS). Skóre eroze: celkem 14 míst na každé ruce a zápěstí a 6 kloubů na chodidle bylo hodnoceno na erozi pomocí 8bodové škály, kde 0 = normální až 3,5 = velmi závažná eroze. Skóre JNS: celkem 13 lokalizací na každé ruce a zápěstí a 6 kloubů na noze bylo hodnoceno pro skóre zúžení kloubu pomocí 9bodové škály, kde 0 = normální až 4,0 = definitivní ankylóza (ztuhlost nebo fixace kloubu). Skóre mTSS se pohybovalo od 0 (normální) do 292 (nejhorší možné celkové skóre). Změna = skóre mTSS v týdnu 24 mínus skóre na začátku. Nárůst mTSS od výchozí hodnoty představuje progresi onemocnění a/nebo zhoršení kloubů, žádná změna představuje zastavení progrese onemocnění a pokles představuje zlepšení.

Změna od základní hodnoty v upraveném skóre eroze v týdnech 24 a 48

Skóre eroze je souhrnem závažnosti eroze ve 32 kloubech rukou (16 kloubů na ruce) a 12 kloubech na nohou (6 kloubů na nohu). Každý kloub je hodnocen podle příslušné plochy od 0 do 5, přičemž 5 znamená rozsáhlou ztrátu kosti z více než poloviny artikulující kosti (0 znamená žádnou erozi). Protože každá strana kloubu chodidla je na této stupnici hodnocena samostatně, je maximální skóre eroze pro kloub nohy 10. Maximální skóre eroze je 280.

Změna od základní hodnoty v upraveném skóre zúžení společného prostoru v týdnech 24 a 48

Skóre zúžení kloubní štěrbiny shrnuje závažnost zúžení kloubní štěrbiny u 30 kloubů rukou a 12 kloubů nohou. Hodnocení zúžení kloubní štěrbiny pro každou ruku (15 kloubů na ruku) a nohu (6 kloubů na nohu), včetně subluxace, je hodnoceno od 0 do 4, přičemž 0 značí žádné/normální zúžení kloubní štěrbiny a 4 značí úplnou ztrátu kloubní štěrbiny , kostní ankylóza nebo luxace. Maximální skóre zúžení kloubní štěrbiny je 168.

Procento účastníků bez radiografické progrese definované jako změna v mTSS ≤ 0 v týdnech 24 a 48

Radiografická progrese byla definována jako změna ≤ 0 v celkovém Genant-modifikovaném Sharpově skóre. Genantem modifikovaný skórovací systém Sharp hodnotí strukturální poškození způsobené revmatoidní artritidou na rentgenových snímcích. Skóre pro eroze 0-3,5 (8 gradací) je přiřazeno pro 14 kloubů na každé ruce a zápěstí a 6 kloubů na každé noze. Skóre zúžení kloubního prostoru 0-4 (9 gradací) je přiřazeno 13 kloubům na každé ruce a 6 kloubům na každé noze. Maximální skóre eroze je 40 x 3,5 = 140. Maximální skóre zúžení kloubní štěrbiny je 38 x 4,0 = 152. Skóre eroze i zúžení kloubní štěrbiny jsou normalizovány na 145 a jsou sečteny pro maximální celkové Genantem modifikované Sharpovo skóre 290; minimální skóre je 0. Vyšší skóre znamená větší poškození.

Procento účastníků se snížením upraveného celkového ostrého skóre (mTSS) oproti výchozímu stavu ve 48. týdnu

mTSS: míra poškození kloubu, která kombinuje skóre kostní eroze a zúžení kloubního prostoru (JNS). Skóre eroze: celkem 14 míst na každé ruce a zápěstí a 6 kloubů na chodidle bylo hodnoceno na erozi pomocí 8bodové škály, kde 0 = normální až 3,5 = velmi závažná eroze. Skóre JNS: celkem 13 lokalizací na každé ruce a zápěstí a 6 kloubů na noze bylo hodnoceno pro skóre zúžení kloubu pomocí 9bodové škály, kde 0 = normální až 4,0 = definitivní ankylóza (ztuhlost nebo fixace kloubu). Skóre mTSS se pohybovalo od 0 (normální) do 292 (nejhorší možné celkové skóre). Změna = skóre mTSS v týdnu 24 mínus skóre na začátku. Nárůst mTSS od výchozí hodnoty představuje progresi onemocnění a/nebo zhoršení kloubů, žádná změna představuje zastavení progrese onemocnění a pokles představuje zlepšení.

Procento účastníků se snížením větším nebo rovným 0,25 jednotek ve skóre HAQ-DI v týdnech 24 a

HAQ-DI je samostatně vyplněný pacientský dotazník specifický pro revmatoidní artritidu. Skládá se z 20 otázek týkajících se 8 oblastí: oblékání/úprava, vstávání, jídlo, chůze, hygiena, dosah, úchop; běžné denní činnosti. Každá doména má alespoň 2 dílčí otázky. Pro každou komponentu jsou 4 možné odpovědi 0=bez jakýchkoli potíží 1=s určitými obtížemi 2=s velkými obtížemi 3=nelze to udělat. Vypočítejte HAQ-DI pacient musí mít skóre domény alespoň pro 6 z 8 domén. HAQ-DI je součet skóre dělený počtem domén, které mají skóre (v rozmezí 6-8) pro celkové možné minimum/maximum 0 (nejlepší) až 3 (nejhorší). Negativní změna oproti výchozí hodnotě naznačovala zlepšení.

Změna od výchozího stavu v podškále krátkého zdravotního průzkumu (SF-36) a souhrnné skóre v týdnech 24 a 48

SF-36 je dotazník používaný k hodnocení fyzického fungování a skládá se z osmi domén: fyzické fungování, fyzická role, tělesná bolest, obecné zdraví, vitalita, sociální fungování, role-emocionální a duševní zdraví. Transformace a standardizace těchto domén vede k výpočtu míry souhrnu fyzických a duševních složek. Skóre v rozmezí od 0 do 100, přičemž 0 = nejhorší skóre (nebo kvalita života) a 100 = nejlepší skóre. Pozitivní změna oproti výchozí hodnotě znamená zlepšení.

Změna od výchozího stavu ve funkčním hodnocení stupnice terapie chronického onemocnění a únavy (FACIT-F) Hodnocení únavy v týdnech 24 a 48

Skóre FACIT-Fatigue bylo vypočítáno podle 13položkového dotazníku, který hodnotí únavu, kterou si sami uvedli, a její dopad na denní aktivity a funkce. FACIT-F je 13položkový dotazník. Účastníci ohodnotili každou položku na 5bodové škále: 0 (vůbec ne) až 4 (velmi hodně). Čím větší je odpověď účastníka na otázky (s výjimkou 2 záporně uvedených), tím větší je únava účastníků. U všech otázek, kromě 2 negativně uvedených, byl kód obrácen a bylo vypočteno nové skóre jako (4 minus odpověď účastníka). Součet všech odpovědí vyústil ve skóre FACIT-Fatigue s celkovým možným skóre 0 (horší skóre) až 52 (lepší skóre). Klinicky relevantní zlepšení je definováno jako změna větší nebo rovnající se (≥) 5 bodům oproti výchozí hodnotě.

Změna od výchozí hodnoty v kvalitě bolesti a dopad bolesti na denní funkce měřené krátkým formulářem Brief Pain Inventory (BPI) v týdnech 24 a 48

Modifikovaný BPI (short-form) je krátký dotazník k posouzení závažnosti bolesti a dopadu bolesti na denní funkce. První dvě otázky se týkají průměrné a aktuální bolesti a jsou hodnoceny na stupnici od 0 do 10, kde 0 představuje žádnou bolest a 10 představuje bolest tak špatnou, jak si lze představit. Stupeň, do kterého bolest zasahuje do 7 různých aspektů, je také hodnocen na stupnici od 0 do 10, kde 0 znamená, že bolest neinterferuje a 10, že bolest zcela zasahuje.