Eine Studie zu Ocrelizumab im Vergleich zu Placebo bei Patienten mit aktiver rheumatoider Arthritis, die die Methotrexat-Behandlung fortsetzen (STAGE) (STAGE)

Placebo-Komparator: Placebo × 2 IV + MTX

Die Teilnehmer erhielten an Tag 1 und Tag 15 zwei intravenöse (IV) Infusionen, die zu Placebo und Ocrelizumab passten. In den Wochen 24 und 26 wurde ein Wiederholungskurs durchgeführt. Wöchentlich wurden 7,5–25 Milligramm (mg) Methotrexat verabreicht.

Arzneimittel: Methotrexat

Methotrexat-Tabletten wurden oral in einer Dosis von 7,5–25 mg verabreicht

Arzneimittel: Placebo

Das zu Ocrelizumab passende Placebo wurde über eine intravenöse Infusion verabreicht

Experimental: Ocrelizumab 200 mg × 2 i.v. + MTX

Die Teilnehmer erhielten an Tag 1 und Tag 15 zwei intravenöse Infusionen von 200 mg Ocrelizumab. In den Wochen 24 und 26 wurde ein Wiederholungskurs durchgeführt. Methotrexat 7,5–25 mg wurde wöchentlich verabreicht.

Arzneimittel: Methotrexat

Methotrexat-Tabletten wurden oral in einer Dosis von 7,5–25 mg verabreicht

Arzneimittel: Ocrelizumab

Ocrelizumab wurde per IV-Infusion in einer in der Armbeschreibung angegebenen Dosis verabreicht

Placebo-Komparator: Ocrelizumab 500 mg × 2 i.v. + MTX

Die Teilnehmer erhielten an Tag 1 und Tag 15 zwei intravenöse Infusionen mit 500 mg Ocrelizumab. In den Wochen 24 und 26 wurde ein Wiederholungskurs durchgeführt. Methotrexat 7,5–25 mg wurde wöchentlich verabreicht.

Arzneimittel: Methotrexat

Methotrexat-Tabletten wurden oral in einer Dosis von 7,5–25 mg verabreicht

Arzneimittel: Ocrelizumab

Ocrelizumab wurde per IV-Infusion in einer in der Armbeschreibung angegebenen Dosis verabreicht

Prozentsatz der Teilnehmer mit einer Reaktion des American College of Rheumatology (ACR) von 20 in Woche 24

ACR20 ist definiert als jeweils 20-prozentige Verbesserung bei: a) der Anzahl geschwollener Gelenke (SJC) und der Anzahl empfindlicher Gelenke (TJC) und b) drei der folgenden 5 Beurteilungen: globale Schmerzbeurteilung des Probanden durch VAS, globale Beurteilung der Krankheitsaktivität (VAS) des Probanden ) Globale Beurteilung der Krankheitsaktivität durch den Prüfer/Arzt (VAS). Beurteilung der Behinderung durch den Probanden, gemessen anhand des HAQ-DI-Akutphasenreaktanten (ESR oder CRP).

Prozentsatz der Teilnehmer mit einer Reaktion des American College of Rheumatology (ACR) von 20 in Woche 48

ACR20 ist definiert als jeweils 20-prozentige Verbesserung bei: a) der Anzahl geschwollener Gelenke (SJC) und der Anzahl empfindlicher Gelenke (TJC) und b) drei der folgenden 5 Beurteilungen: globale Schmerzbeurteilung des Probanden durch VAS, globale Beurteilung der Krankheitsaktivität (VAS) des Probanden ) Globale Beurteilung der Krankheitsaktivität durch den Prüfer/Arzt (VAS). Beurteilung der Behinderung durch den Probanden, gemessen anhand des HAQ-DI-Akutphasenreaktanten (ESR oder CRP).

Prozentsatz der Teilnehmer mit unerwünschten Ereignissen (UE)

Ein UE wurde als jedes unerwünschte medizinische Ereignis bei einer Person definiert, der ein pharmazeutisches Produkt verabreicht wurde, das nicht unbedingt in einem ursächlichen Zusammenhang mit der Behandlung steht. Vorerkrankungen, die sich während der Studie verschlechterten, wurden ebenfalls als Nebenwirkungen gemeldet.

Prozentsatz der Teilnehmer mit einem deutlichen klinischen Ansprechen (ACR70 für ≥ 6 Monate) in Woche 48

ACR70 ist definiert als jeweils 70-prozentige Verbesserung bei: a) der Anzahl geschwollener Gelenke (SJC) und der Anzahl empfindlicher Gelenke (TJC) und b) drei der folgenden 5 Beurteilungen: globale Schmerzbeurteilung des Probanden durch VAS, globale Beurteilung der Krankheitsaktivität (VAS) des Probanden ) Globale Beurteilung der Krankheitsaktivität durch den Prüfer/Arzt (VAS). Beurteilung der Behinderung durch den Probanden, gemessen anhand des HAQ-DI-Akutphasenreaktanten (ESR oder CRP).

Prozentsatz der Teilnehmer, die in den Wochen 24 und 48 eine Krankheitsaktivitätsbewertung von 28 (DAS28) und eine Remission (DAS28 < 2,6) erreichten

Der Disease Activity Score (DAS28) ist ein Maß für die Krankheitsaktivität des Probanden. Es basiert auf der Anzahl der empfindlichen Gelenke (28 Gelenke), der Anzahl der geschwollenen Gelenke (28 Gelenke), der Gesamtbewertung der Krankheitsaktivität durch den Patienten und der Erythrozytensedimentationsrate (ESR). Die DAS28-Gesamtscores reichen von 0 bis etwa 10. Scores unter 2,6 weisen auf die beste Krankheitskontrolle hin, und Scores über 5,1 deuten auf eine schlechtere Krankheitskontrolle hin. Eine negative Veränderung gegenüber dem Ausgangswert deutete auf eine Verbesserung hin.

Änderung gegenüber dem Ausgangswert in DAS28 in den Wochen 24 und 48

Der Disease Activity Score (DAS28) ist ein Maß für die Krankheitsaktivität des Probanden. Es basiert auf der Anzahl der empfindlichen Gelenke (28 Gelenke), der Anzahl der geschwollenen Gelenke (28 Gelenke), der Gesamtbewertung der Krankheitsaktivität durch den Patienten und der Erythrozytensedimentationsrate (ESR). Die DAS28-Gesamtscores reichen von 0 bis etwa 10. Scores unter 2,6 weisen auf die beste Krankheitskontrolle hin, und Scores über 5,1 deuten auf eine schlechtere Krankheitskontrolle hin. Eine negative Veränderung gegenüber dem Ausgangswert deutete auf eine Verbesserung hin.

Antwortraten der European League Against Rheumatism (EULAR) (kategoriale DAS-Responder) in den Wochen 24 und 48

Der DAS 28-Score ist ein Maß für die Krankheitsaktivität des Patienten. Es basiert auf der Anzahl der empfindlichen Gelenke (28 Gelenke), der Anzahl der geschwollenen Gelenke (28 Gelenke), der Gesamtbeurteilung der Krankheitsaktivität durch den Patienten und der BSG. Die DAS28-Gesamtscores reichen von 0 bis etwa 10. Scores unter 2,6 weisen auf die beste Krankheitskontrolle hin, und Scores über 5,1 deuten auf eine schlechtere Krankheitskontrolle hin. Eine negative Veränderung gegenüber dem Ausgangswert deutete auf eine Verbesserung hin. EULAR Gutes Ansprechen: DAS28 ≤ 3,2 und eine Veränderung gegenüber dem Ausgangswert < -1,2. EULAR Mäßiges Ansprechen: DAS28 >3,2 bis ≤ 5,1 oder eine Änderung vom Ausgangswert < -0,6 bis ≥ -1,2.

Prozentsatz der Teilnehmer, die in den Wochen 24 und 48 eine ACR50-Antwort erreichten

ACR50 ist definiert als jeweils 50-prozentige Verbesserung von: a) der Anzahl geschwollener Gelenke (SJC) und der Anzahl empfindlicher Gelenke (TJC) und b) drei der folgenden 5 Beurteilungen: globale Schmerzbeurteilung des Probanden durch VAS, globale Beurteilung der Krankheitsaktivität (VAS) des Probanden ) Globale Beurteilung der Krankheitsaktivität durch den Prüfer/Arzt (VAS). Beurteilung der Behinderung durch den Probanden, gemessen anhand des HAQ-DI-Akutphasenreaktanten (ESR oder CRP).

Prozentsatz der Teilnehmer, die in den Wochen 24 und 48 eine ACR70-Antwort erreichten

ACR70 ist definiert als jeweils 70-prozentige Verbesserung bei: a) der Anzahl geschwollener Gelenke (SJC) und der Anzahl empfindlicher Gelenke (TJC) und b) drei der folgenden 5 Beurteilungen: globale Schmerzbeurteilung des Probanden durch VAS, globale Beurteilung der Krankheitsaktivität (VAS) des Probanden ) Globale Beurteilung der Krankheitsaktivität durch den Prüfer/Arzt (VAS). Beurteilung der Behinderung durch den Probanden, gemessen anhand des HAQ-DI-Akutphasenreaktanten (ESR oder CRP).

Prozentuale Veränderung der Anzahl geschwollener Gelenke (SJC) gegenüber dem Ausgangswert in den Wochen 24 und 48

66 Gelenke wurden auf Schwellungen untersucht und die Gelenke werden als geschwollen/nicht geschwollen klassifiziert, was einen möglichen Gesamtwert für die Anzahl der geschwollenen Gelenke von 0 bis 66 ergibt.

Änderung der Tender Joint Count (TJC) gegenüber dem Ausgangswert in den Wochen 24 und 48

68 Gelenke wurden auf Empfindlichkeit untersucht und die Gelenke wurden als empfindlich/nicht empfindlich eingestuft, was einen möglichen Gesamtwert für die Anzahl empfindlicher Gelenke von 0 bis 68 ergibt.

Änderung der visuellen Analogskala (VAS) des Patienten gegenüber dem Ausgangswert in den Wochen 24 und 48

Der Patient beurteilte seine Schmerzen auf einer horizontalen visuellen Analogskala (VAS) von 0 bis 100 Millimetern (mm). Das linke Ende der Linie beträgt 0 mm und wird als „kein Schmerz“ beschrieben, das rechte Ende beträgt 100 mm und wird als „unerträglicher Schmerz“ beschrieben. Eine negative Änderung zeigte eine Verbesserung an.

Änderung des globalen VAS des Arztes gegenüber dem Ausgangswert in den Wochen 24 und 48

Die globale Beurteilung der Krankheitsaktivität durch den Arzt wird vom Arzt auf einer horizontalen visuellen Analogskala (VAS) von 0 bis 100 Millimetern (mm) beurteilt. Das linke Extrem der Linie entspricht 0 mm und wird als „keine Krankheitsaktivität“ (symptomfrei und keine Arthritis-Symptome) beschrieben, und das rechte Extrem entspricht 100 mm als „maximale Krankheitsaktivität“ (maximale Arthritis-Krankheitsaktivität). ).

Änderung des globalen VAS des Patienten gegenüber dem Ausgangswert in den Wochen 24 und 48

Die globale Beurteilung der Krankheitsaktivität durch den Patienten wird vom Patienten auf einer horizontalen visuellen Analogskala (VAS) von 0 bis 100 Millimetern (mm) beurteilt. Das linke Extrem der Linie entspricht 0 mm und wird als „keine Krankheitsaktivität“ (symptomfrei und keine Arthritis-Symptome) beschrieben, und das rechte Extrem entspricht 100 mm und wird als „maximale Krankheitsaktivität“ (maximale Arthritis-Erkrankung) beschrieben Aktivität). Eine negative Veränderung gegenüber dem Ausgangswert deutete auf eine Verbesserung hin.

Änderung des C-reaktiven Proteins (CRP) gegenüber dem Ausgangswert in den Wochen 24 und 48

Die Serumkonzentration von C-reaktivem Protein (CRP) wird in Milligramm pro Deziliter (mg/dl) gemessen. Eine Reduzierung des Niveaus gilt als Verbesserung.

Änderung des Health Assessment Questionnaire Disability Index (HAQ-DI) gegenüber dem Ausgangswert in den Wochen 24 und 48

HAQ-DI ist ein selbst ausgefüllter Patientenfragebogen speziell für rheumatoide Arthritis. Es besteht aus 20 Fragen, die sich auf 8 Bereiche beziehen: Anziehen/Pflege, Aufstehen, Essen, Gehen, Hygiene, Reichweite, Griff; gemeinsame tägliche Aktivitäten. Jede Domäne hat mindestens zwei Teilfragen. Für jede Komponente gibt es 4 mögliche Antworten: 0 = keine Schwierigkeiten, 1 = einige Schwierigkeiten, 2 = große Schwierigkeiten, 3 = nicht möglich. Berechnen Sie den HAQ-DI. Der Patient muss über einen Domänenscore für mindestens 6 von 8 Domänen verfügen. Der HAQ-DI ist die Summe der Bewertungen, dividiert durch die Anzahl der Domänen, die eine Bewertung (im Bereich von 6–8) haben, sodass die minimale/maximale Gesamtpunktzahl 0 (am besten) bis 3 (am schlechtesten) beträgt. Eine negative Veränderung gegenüber dem Ausgangswert deutete auf eine Verbesserung hin.

Änderung der Erythrozytensedimentationsrate (ESR) gegenüber dem Ausgangswert in den Wochen 24 und 48

HAQ-DI ist ein selbst ausgefüllter Patientenfragebogen speziell für rheumatoide Arthritis. Es besteht aus 20 Fragen, die sich auf 8 Bereiche beziehen: Anziehen/Pflege, Aufstehen, Essen, Gehen, Hygiene, Reichweite, Griff; gemeinsame tägliche Aktivitäten. Jede Domäne hat mindestens zwei Teilfragen. Für jede Komponente gibt es 4 mögliche Antworten: 0 = keine Schwierigkeiten, 1 = einige Schwierigkeiten, 2 = große Schwierigkeiten, 3 = nicht möglich. Berechnen Sie den HAQ-DI. Der Patient muss über einen Domänenscore für mindestens 6 von 8 Domänen verfügen. Der HAQ-DI ist die Summe der Bewertungen, dividiert durch die Anzahl der Domänen, die eine Bewertung (im Bereich von 6–8) haben, sodass die minimale/maximale Gesamtpunktzahl 0 (am besten) bis 3 (am schlechtesten) beträgt. Eine negative Veränderung gegenüber dem Ausgangswert deutete auf eine Verbesserung hin.

Änderung des modifizierten Total Sharp Score (mTSS) gegenüber dem Ausgangswert in den Wochen 24 und 48

mTSS: Maß für Gelenkschäden, das Werte für Knochenerosion und Gelenkspaltverengung (JNS) kombiniert. Erosionsbewertung: Insgesamt 14 Stellen in jeder Hand und jedem Handgelenk sowie 6 Gelenke im Fuß wurden anhand einer 8-Punkte-Skala auf Erosion untersucht, wobei 0 = normal bis 3,5 = sehr starke Erosion. JNS-Score: Insgesamt 13 Stellen in jeder Hand und jedem Handgelenk sowie 6 Gelenke im Fuß wurden anhand einer 9-Punkte-Skala auf den Gelenkverengungs-Score hin bewertet, wobei 0 = normal bis 4,0 = eindeutige Ankylose (Steifheit oder Fixierung eines Gelenks) ist. Die mTSS-Werte lagen zwischen 0 (normal) und 292 (schlechtestmöglicher Gesamtwert). Änderung = mTSS-Score in Woche 24 minus Score zu Studienbeginn. Ein Anstieg des mTSS gegenüber dem Ausgangswert stellt ein Fortschreiten der Erkrankung und/oder eine Verschlechterung der Gelenke dar, keine Veränderung stellt einen Stillstand des Fortschreitens der Erkrankung dar und ein Rückgang stellt eine Verbesserung dar.

Änderung des modifizierten Erosionswertes gegenüber dem Ausgangswert in den Wochen 24 und 48

Der Erosionswert ist eine Zusammenfassung der Erosionsschwere in 32 Gelenken der Hände (16 Gelenke pro Hand) und 12 Gelenken in den Füßen (6 Gelenke pro Fuß). Jedes Gelenk wird je nach betroffener Oberfläche mit 0 bis 5 bewertet, wobei 5 auf einen ausgedehnten Knochenverlust von mehr als der Hälfte des Gelenkknochens hinweist (0 bedeutet keine Erosion). Da auf dieser Skala jede Seite eines Fußgelenks separat bewertet wird, beträgt der maximale Erosionswert für ein Fußgelenk 10. Der maximale Erosionswert beträgt 280.

Änderung des modifizierten Gelenkraumverengungs-Scores gegenüber dem Ausgangswert in den Wochen 24 und 48

Der Gelenkspaltverengungs-Score fasst den Schweregrad der Gelenkspaltverengung in 30 Gelenken der Hände und 12 Gelenken der Füße zusammen. Die Beurteilung der Gelenkraumverengung für jede Hand (15 Gelenke pro Hand) und jeden Fuß (6 Gelenke pro Fuß), einschließlich Subluxation, wird mit 0 bis 4 bewertet, wobei 0 keine/normale Gelenkraumverengung und 4 einen vollständigen Verlust des Gelenkraums anzeigt , knöcherne Ankylose oder Luxation. Der maximale Wert für die Gelenkspaltverengung liegt bei 168.

Prozentsatz der Teilnehmer ohne radiologische Progression, definiert als Veränderung des mTSS ≤ 0 in den Wochen 24 und 48

Die radiologische Progression wurde als eine Änderung von ≤ 0 im gesamten Genant-modifizierten Sharp-Score definiert. Das von Genant modifizierte Sharp-Bewertungssystem bewertet strukturelle Schäden aufgrund rheumatoider Arthritis in Röntgenaufnahmen. Für 14 Gelenke in jeder Hand und jedem Handgelenk sowie 6 Gelenke in jedem Fuß wird eine Erosionsbewertung von 0–3,5 (8 Abstufungen) vergeben. 13 Gelenken in jeder Hand und 6 Gelenken in jedem Fuß werden Gelenkraumverengungswerte von 0–4 (9 Abstufungen) zugeordnet. Der maximale Erosionswert beträgt 40 x 3,5 = 140. Der maximale Wert für die Gelenkspaltverengung beträgt 38 x 4,0 = 152. Sowohl die Erosions- als auch die Gelenkspaltverengungswerte werden auf 145 normiert und addiert, um einen maximalen Genant-modifizierten Sharp-Gesamtwert von 290 zu ergeben; Die Mindestpunktzahl beträgt 0. Eine höhere Punktzahl bedeutet mehr Schaden.

Prozentsatz der Teilnehmer mit einer Verringerung des modifizierten Total Sharp Score (mTSS) gegenüber dem Ausgangswert in Woche 48

mTSS: Maß für Gelenkschäden, das Werte für Knochenerosion und Gelenkspaltverengung (JNS) kombiniert. Erosionsbewertung: Insgesamt 14 Stellen in jeder Hand und jedem Handgelenk sowie 6 Gelenke im Fuß wurden anhand einer 8-Punkte-Skala auf Erosion untersucht, wobei 0 = normal bis 3,5 = sehr starke Erosion. JNS-Score: Insgesamt 13 Stellen in jeder Hand und jedem Handgelenk sowie 6 Gelenke im Fuß wurden anhand einer 9-Punkte-Skala auf den Gelenkverengungs-Score hin bewertet, wobei 0 = normal bis 4,0 = eindeutige Ankylose (Steifheit oder Fixierung eines Gelenks) ist. Die mTSS-Werte lagen zwischen 0 (normal) und 292 (schlechtestmöglicher Gesamtwert). Änderung = mTSS-Score in Woche 24 minus Score zu Studienbeginn. Ein Anstieg des mTSS gegenüber dem Ausgangswert stellt ein Fortschreiten der Erkrankung und/oder eine Verschlechterung der Gelenke dar, keine Veränderung stellt einen Stillstand des Fortschreitens der Erkrankung dar und ein Rückgang stellt eine Verbesserung dar.

Prozentsatz der Teilnehmer mit einer Reduzierung des HAQ-DI-Scores um mehr als oder gleich 0,25 Einheiten in Woche 24 und

HAQ-DI ist ein selbst ausgefüllter Patientenfragebogen speziell für rheumatoide Arthritis. Es besteht aus 20 Fragen, die sich auf 8 Bereiche beziehen: Anziehen/Pflege, Aufstehen, Essen, Gehen, Hygiene, Reichweite, Griff; gemeinsame tägliche Aktivitäten. Jede Domäne hat mindestens zwei Teilfragen. Für jede Komponente gibt es 4 mögliche Antworten: 0 = keine Schwierigkeiten, 1 = einige Schwierigkeiten, 2 = große Schwierigkeiten, 3 = nicht möglich. Berechnen Sie den HAQ-DI. Der Patient muss über einen Domänenscore für mindestens 6 von 8 Domänen verfügen. Der HAQ-DI ist die Summe der Bewertungen, dividiert durch die Anzahl der Domänen, die eine Bewertung (im Bereich von 6–8) haben, sodass die minimale/maximale Gesamtpunktzahl 0 (am besten) bis 3 (am schlechtesten) beträgt. Eine negative Veränderung gegenüber dem Ausgangswert deutete auf eine Verbesserung hin.

Änderung gegenüber dem Ausgangswert in der Subskala und den zusammenfassenden Ergebnissen der Kurzform-Gesundheitsumfrage (SF-36) in den Wochen 24 und 48

Der SF-36 ist ein Fragebogen zur Beurteilung der körperlichen Funktionsfähigkeit und besteht aus acht Bereichen: Körperliche Funktionsfähigkeit, Rollenfunktion, körperliche Schmerzen, allgemeine Gesundheit, Vitalität, soziale Funktionsfähigkeit, Rollen-emotionale und psychische Gesundheit. Die Transformation und Standardisierung dieser Bereiche führt zur Berechnung der Zusammenfassungsmaße für körperliche und geistige Komponenten. Werte im Bereich von 0 bis 100, wobei 0 = schlechtester Wert (oder Lebensqualität) und 100 = bester Wert. Eine positive Veränderung gegenüber dem Ausgangswert weist auf eine Verbesserung hin.

Änderung gegenüber dem Ausgangswert bei der funktionellen Beurteilung der Ermüdungsbeurteilung auf der Therapie-Fatigue-Skala chronischer Krankheiten (FACIT-F) in den Wochen 24 und 48

Der FACIT-Fatigue-Score wurde anhand eines 13-Punkte-Fragebogens berechnet, der die selbstberichtete Müdigkeit und deren Auswirkungen auf die täglichen Aktivitäten und Funktionen bewertet. FACIT-F ist ein 13-Punkte-Fragebogen. Die Teilnehmer bewerteten jedes Element auf einer 5-Punkte-Skala: 0 (überhaupt nicht) bis 4 (sehr sehr). Je ausführlicher der Teilnehmer auf die Fragen antwortete (mit Ausnahme von zwei negativ geäußerten Fragen), desto größer war die Ermüdung der Teilnehmer. Bei allen Fragen, mit Ausnahme der beiden negativ beantworteten Fragen, wurde der Code umgekehrt und eine neue Punktzahl berechnet als (4 minus die Antwort des Teilnehmers). Die Summe aller Antworten ergab den FACIT-Fatigue-Score mit einem insgesamt möglichen Score von 0 (schlechterer Score) bis 52 (besserer Score). Eine klinisch relevante Verbesserung ist definiert als eine Veränderung von mehr als oder gleich (≥) 5 Punkten gegenüber dem Ausgangswert.

Veränderung der Schmerzqualität und des Einflusses des Schmerzes auf die tägliche Funktion gegenüber dem Ausgangswert, gemessen anhand der Kurzform des Brief Pain Inventory (BPI) in den Wochen 24 und 48

Der modifizierte BPI (Kurzform) ist ein kurzer Fragebogen zur Beurteilung der Schwere des Schmerzes und der Auswirkung des Schmerzes auf die täglichen Funktionen. Die ersten beiden Fragen beziehen sich auf durchschnittliche bzw. aktuelle Schmerzen und werden auf einer Skala von 0 bis 10 bewertet, wobei 0 für keine Schmerzen und 10 für Schmerzen steht, die so stark sind, wie man es sich vorstellen kann. Der Grad, in dem der Schmerz sieben verschiedene Aspekte beeinträchtigt hat, wird ebenfalls auf einer Skala von 0 bis 10 bewertet, wobei 0 bedeutet, dass der Schmerz nicht beeinträchtigt und 10, dass der Schmerz vollständig beeinträchtigt ist.