Исследование окрелизумаба по сравнению с плацебо у пациентов с активным ревматоидным артритом, продолжающих лечение метотрексатом (ЭТАП) (STAGE)

Плацебо Компаратор: Плацебо × 2 в/в + метотрексат

Участники получили две внутривенные (IV) инфузии, соответствующие окрелизумабу и плацебо, в День 1 и День 15. Повторный курс был проведен на 24-й и 26-й неделях. Метотрексат 7,5-25 миллиграмм (мг) вводили еженедельно.

Лекарство: Метотрексат

Таблетки метотрексата принимали перорально в дозе 7,5-25 мг.

Лекарство: Плацебо

Плацебо, соответствующее окрелизумабу, вводили путем внутривенной инфузии.

Экспериментальный: Окрелизумаб 200 мг × 2 в/в + метотрексат

Участники получили две внутривенные инфузии окрелизумаба 200 мг в День 1 и День 15. Повторный курс был проведен на 24-й и 26-й неделях. Метотрексат 7,5-25 мг вводили еженедельно.

Лекарство: Метотрексат

Таблетки метотрексата принимали перорально в дозе 7,5-25 мг.

Лекарство: окрелизумаб

Окрелизумаб вводили путем внутривенной инфузии в дозе, указанной в описании группы.

Плацебо Компаратор: Окрелизумаб 500 мг × 2 в/в + метотрексат

Участники получили две внутривенные инфузии окрелизумаба по 500 мг в День 1 и День 15. Повторный курс был проведен на 24-й и 26-й неделях. Метотрексат 7,5-25 мг вводили еженедельно.

Лекарство: Метотрексат

Таблетки метотрексата принимали перорально в дозе 7,5-25 мг.

Лекарство: окрелизумаб

Окрелизумаб вводили путем внутривенной инфузии в дозе, указанной в описании группы.

Процент участников Американского колледжа ревматологии (ACR) 20 Ответ на 24 неделе

ACR20 определяется как 20-процентное улучшение соответственно: а) количества опухших суставов (SJC) и количества болезненных суставов (TJC) и b) трех из следующих 5 оценок: Общая оценка боли субъектом по ВАШ Общая оценка субъектом активности заболевания (ВАШ). ) Общая оценка исследователем/врачом активности заболевания (ВАШ). Оценка субъекта инвалидности, измеренная с помощью HAQ-DI Реактив острой фазы (СОЭ или СРБ).

Процент участников Американского колледжа ревматологии (ACR) 20 Ответ на 48 неделе

ACR20 определяется как 20-процентное улучшение соответственно: а) количества опухших суставов (SJC) и количества болезненных суставов (TJC) и b) трех из следующих 5 оценок: Общая оценка боли субъектом по ВАШ Общая оценка субъектом активности заболевания (ВАШ). ) Общая оценка исследователем/врачом активности заболевания (ВАШ). Оценка субъекта инвалидности, измеренная с помощью HAQ-DI Реактив острой фазы (СОЭ или СРБ).

Процент участников с нежелательными явлениями (НЯ)

НЯ определяли как любое неблагоприятное медицинское явление у субъекта, которому вводили фармацевтический продукт, которое не обязательно имеет причинно-следственную связь с лечением. Ранее существовавшие состояния, которые ухудшились во время исследования, также были зарегистрированы как НЯ.

Процент участников с выраженным клиническим ответом (ACR70 в течение ≥ 6 месяцев) на 48-й неделе

ACR70 определяется как 70-процентное улучшение соответственно: a) количества припухших суставов (SJC) и количества болезненных суставов (TJC) и b) трех из следующих 5 оценок: Общая оценка боли субъектом по ВАШ Общая оценка субъектом активности заболевания (ВАШ). ) Общая оценка исследователем/врачом активности заболевания (ВАШ). Оценка субъекта инвалидности, измеренная с помощью HAQ-DI Реактив острой фазы (СОЭ или СРБ).

Процент участников, достигших ремиссии по шкале активности заболевания 28 (DAS28) (DAS28 <2,6) на 24-й и 48-й неделях

Оценка активности заболевания (DAS28) является мерой активности заболевания субъекта. Он основан на подсчете болезненных суставов (28 суставов), подсчете опухших суставов (28 суставов), общей оценке пациента активности заболевания и скорости оседания эритроцитов (СОЭ). Суммарные баллы DAS28 варьируются от 0 до примерно 10. Баллы ниже 2,6 указывают на лучший контроль заболевания, а баллы выше 5,1 указывают на худший контроль заболевания. Отрицательное изменение по сравнению с исходным уровнем указывало на улучшение.

Изменение DAS28 по сравнению с исходным уровнем на 24-й и 48-й неделях

Оценка активности заболевания (DAS28) является мерой активности заболевания субъекта. Он основан на подсчете болезненных суставов (28 суставов), подсчете опухших суставов (28 суставов), общей оценке пациента активности заболевания и скорости оседания эритроцитов (СОЭ). Суммарные баллы DAS28 варьируются от 0 до примерно 10. Баллы ниже 2,6 указывают на лучший контроль заболевания, а баллы выше 5,1 указывают на худший контроль заболевания. Отрицательное изменение по сравнению с исходным уровнем указывало на улучшение.

Частота ответов Европейской лиги против ревматизма (EULAR) (категориальные респондеры DAS) на 24-й и 48-й неделях

Оценка DAS 28 является мерой активности заболевания субъекта. Он основан на подсчете болезненных суставов (28 суставов), подсчете опухших суставов (28 суставов), общей оценке активности заболевания у пациента и СОЭ. Суммарные баллы DAS28 варьируются от 0 до примерно 10. Баллы ниже 2,6 указывают на лучший контроль заболевания, а баллы выше 5,1 указывают на худший контроль заболевания. Отрицательное изменение по сравнению с исходным уровнем указывало на улучшение. EULAR Хороший ответ: DAS28 ≤ 3,2 и изменение по сравнению с исходным уровнем <-1,2. EULAR Умеренный ответ: DAS28 от >3,2 до ≤ 5,1 или изменение исходного уровня <-0,6 до ≥-1,2.

Процент участников, достигших ответа ACR50 на 24-й и 48-й неделе

ACR50 определяется как 50-процентное улучшение соответственно: a) количества припухших суставов (SJC) и количества болезненных суставов (TJC) и b) трех из следующих 5 оценок: Общая оценка боли субъектом по ВАШ Общая оценка субъектом активности заболевания (ВАШ). ) Общая оценка исследователем/врачом активности заболевания (ВАШ). Оценка субъекта инвалидности, измеренная с помощью HAQ-DI Реактив острой фазы (СОЭ или СРБ).

Процент участников, достигших ответа ACR70 на 24-й и 48-й неделе

ACR70 определяется как 70-процентное улучшение соответственно: a) количества припухших суставов (SJC) и количества болезненных суставов (TJC) и b) трех из следующих 5 оценок: Общая оценка боли субъектом по ВАШ Общая оценка субъектом активности заболевания (ВАШ). ) Общая оценка исследователем/врачом активности заболевания (ВАШ). Оценка субъекта инвалидности, измеренная с помощью HAQ-DI Реактив острой фазы (СОЭ или СРБ).

Процентное изменение по сравнению с исходным уровнем количества опухших суставов (SJC) на 24-й и 48-й неделе

66 суставов были оценены на предмет припухлости, и суставы были классифицированы как опухшие/не опухшие, что дает общее количество возможных опухших суставов от 0 до 66.

Изменение по сравнению с исходным уровнем подсчета тендерных соединений (TJC) на 24-й и 48-й неделях

68 суставов были оценены на болезненность, и суставы были классифицированы как болезненные/безболезненные, что дало общий балл возможной болезненности суставов от 0 до 68.

Изменение визуальной аналоговой шкалы боли (ВАШ) пациента по сравнению с исходным уровнем на 24-й и 48-й неделях

Пациент оценивал свою боль по горизонтальной визуально-аналоговой шкале (ВАШ) от 0 до 100 миллиметров (мм). Левая крайняя точка линии равна 0 мм и описывается как «отсутствие боли», а правая крайняя точка равна 100 мм как «невыносимая боль». Отрицательное изменение указывало на улучшение.

Изменение глобальной ВАШ врача по сравнению с исходным уровнем на 24-й и 48-й неделях

Общая оценка врачом активности заболевания оценивается врачом по горизонтальной визуально-аналоговой шкале (ВАШ) от 0 до 100 миллиметров (мм). Крайний левый край линии равен 0 мм и описывается как «отсутствие активности заболевания» (бессимптомный и без симптомов артрита), а крайний правый край равен 100 мм как «максимальная активность заболевания» (максимальная активность заболевания артритом). ).

Изменение глобальной ВАШ пациента по сравнению с исходным уровнем на 24-й и 48-й неделях

Общая оценка активности заболевания у пациента оценивается пациентом по горизонтальной визуально-аналоговой шкале (ВАШ) от 0 до 100 миллиметров (мм). Крайний левый край линии равен 0 мм и описывается как «отсутствие активности заболевания» (бессимптомный и без симптомов артрита), а крайний правый край равен 100 мм, как «максимальная активность заболевания» (максимальная активность артрита). активность). Отрицательное изменение по сравнению с исходным уровнем указывало на улучшение.

Изменение по сравнению с исходным уровнем С-реактивного белка (СРБ) на 24-й и 48-й неделях

Концентрация С-реактивного белка (СРБ) в сыворотке измеряется в миллиграммах на децилитр (мг/дл). Снижение уровня считается улучшением.

Изменение по сравнению с исходным уровнем индекса инвалидности по опроснику оценки состояния здоровья (HAQ-DI) на 24-й и 48-й неделях

HAQ-DI представляет собой заполняемый пациентом вопросник, специфичный для ревматоидного артрита. Он состоит из 20 вопросов, относящихся к 8 областям: одевание/уход за собой, вставание, прием пищи, ходьба, гигиена, досягаемость, захват; общие повседневные действия. В каждом домене есть как минимум 2 вопроса-компонента. Для каждого компонента есть 4 возможных ответа: 0=без каких-либо затруднений 1=с небольшими трудностями 2=с большим трудом 3=не могу сделать. Рассчитайте HAQ-DI, у пациента должен быть балл домена по крайней мере в 6 из 8 доменов. HAQ-DI представляет собой сумму баллов, разделенную на количество доменов, которые имеют балл (в диапазоне 6-8) для общего возможного минимального/максимального балла от 0 (лучший) до 3 (худший). Отрицательное изменение по сравнению с исходным уровнем указывало на улучшение.

Изменение скорости оседания эритроцитов (СОЭ) по сравнению с исходным уровнем на 24-й и 48-й неделях

HAQ-DI представляет собой заполняемый пациентом вопросник, специфичный для ревматоидного артрита. Он состоит из 20 вопросов, относящихся к 8 областям: одевание/уход за собой, вставание, прием пищи, ходьба, гигиена, досягаемость, захват; общие повседневные действия. В каждом домене есть как минимум 2 вопроса-компонента. Для каждого компонента есть 4 возможных ответа: 0=без каких-либо затруднений 1=с небольшими трудностями 2=с большим трудом 3=не могу сделать. Рассчитайте HAQ-DI, у пациента должен быть балл домена по крайней мере в 6 из 8 доменов. HAQ-DI представляет собой сумму баллов, разделенную на количество доменов, которые имеют балл (в диапазоне 6-8) для общего возможного минимального/максимального балла от 0 (лучший) до 3 (худший). Отрицательное изменение по сравнению с исходным уровнем указывало на улучшение.

Изменение модифицированного общего показателя Sharp (mTSS) по сравнению с исходным уровнем на 24-й и 48-й неделях

mTSS: показатель повреждения суставов, который объединяет баллы эрозии кости и сужения суставной щели (JNS). Оценка эрозии: в общей сложности 14 участков на каждой руке и запястье и 6 суставов стопы оценивались на наличие эрозии с использованием 8-балльной шкалы, где от 0 = нормальная до 3,5 = очень сильная эрозия. Оценка JNS: в общей сложности 13 точек в каждой руке и запястье и 6 суставов в стопе оценивали на предмет сужения сустава с использованием 9-балльной шкалы, где от 0 = норма до 4,0 = определенный анкилоз (скованность или фиксация сустава). Показатели mTSS варьировались от 0 (норма) до 292 (наихудший общий балл). Изменение = показатель mTSS на 24-й неделе минус исходный балл. Увеличение mTSS по сравнению с исходным уровнем свидетельствует о прогрессировании заболевания и/или ухудшении состояния суставов, отсутствие изменений свидетельствует об остановке прогрессирования заболевания, а снижение свидетельствует об улучшении.

Изменение модифицированной оценки эрозии по сравнению с исходным уровнем на 24-й и 48-й неделях

Оценка эрозии представляет собой сводную информацию о тяжести эрозии в 32 суставах кистей (16 суставов на руку) и 12 суставах стоп (6 суставов на стопу). Каждый сустав оценивается в зависимости от вовлеченной площади поверхности от 0 до 5, где 5 указывает на обширную потерю кости более чем на половине суставной кости (0 указывает на отсутствие эрозии). Поскольку каждая сторона сустава стопы оценивается отдельно по этой шкале, максимальная оценка эрозии для сустава стопы составляет 10. Максимальный балл эрозии составляет 280.

Изменение по сравнению с исходным уровнем модифицированного сужения суставной щели на 24-й и 48-й неделе

Шкала сужения суставной щели суммирует тяжесть сужения суставной щели в 30 суставах кистей и 12 суставах стоп. Оценка сужения суставной щели для каждой кисти (15 суставов на кисть) и стопы (6 суставов на стопу), включая подвывих, оценивается по шкале от 0 до 4, где 0 указывает на отсутствие/нормальное сужение суставной щели, а 4 указывает на полную потерю суставной щели. костный анкилоз или вывих. Максимальный балл сужения суставной щели составляет 168 баллов.

Процент участников без рентгенологического прогрессирования, определяемого как изменение mTSS ≤ 0 на 24-й и 48-й неделях

Рентгенографическое прогрессирование определяли как изменение ≤ 0 в общей шкале Sharp, модифицированной Genant. Модифицированная Genant система оценки Sharp оценивает структурные повреждения, вызванные ревматоидным артритом, на рентгенограммах. Оценка эрозий от 0 до 3,5 (8 градаций) присваивается 14 суставам на каждой кисти и запястье и 6 суставам на каждой стопе. Сужение суставной щели в баллах от 0 до 4 (9 градаций) присваивается 13 суставам в каждой руке и 6 суставам в каждой стопе. Максимальная оценка эрозии составляет 40 х 3,5 = 140. Максимальный балл сужения суставной щели составляет 38 х 4,0 = 152. Показатели как эрозии, так и сужения суставной щели нормализуются до 145 и суммируются, чтобы получить максимальный общий показатель Sharp, модифицированный Genant, равный 290; минимальный балл равен 0. Чем выше балл, тем больше урон.

Процент участников со снижением модифицированного общего балла Sharp (mTSS) по сравнению с исходным уровнем на 48-й неделе

mTSS: показатель повреждения суставов, который объединяет баллы эрозии кости и сужения суставной щели (JNS). Оценка эрозии: в общей сложности 14 участков на каждой руке и запястье и 6 суставов стопы оценивались на наличие эрозии с использованием 8-балльной шкалы, где от 0 = нормальная до 3,5 = очень сильная эрозия. Оценка JNS: в общей сложности 13 точек в каждой руке и запястье и 6 суставов в стопе оценивали на предмет сужения сустава с использованием 9-балльной шкалы, где от 0 = норма до 4,0 = определенный анкилоз (скованность или фиксация сустава). Показатели mTSS варьировались от 0 (норма) до 292 (наихудший общий балл). Изменение = показатель mTSS на 24-й неделе минус исходный балл. Увеличение mTSS по сравнению с исходным уровнем свидетельствует о прогрессировании заболевания и/или ухудшении состояния суставов, отсутствие изменений свидетельствует об остановке прогрессирования заболевания, а снижение свидетельствует об улучшении.

Процент участников со снижением показателя HAQ-DI на 0,25 или более единиц на 24-й и 24-й неделях.

HAQ-DI представляет собой заполняемый пациентом вопросник, специфичный для ревматоидного артрита. Он состоит из 20 вопросов, относящихся к 8 областям: одевание/уход за собой, вставание, прием пищи, ходьба, гигиена, досягаемость, захват; общие повседневные действия. В каждом домене есть как минимум 2 вопроса-компонента. Для каждого компонента есть 4 возможных ответа: 0=без каких-либо затруднений 1=с небольшими трудностями 2=с большим трудом 3=не могу сделать. Рассчитайте HAQ-DI, у пациента должен быть балл домена по крайней мере в 6 из 8 доменов. HAQ-DI представляет собой сумму баллов, разделенную на количество доменов, которые имеют балл (в диапазоне 6-8) для общего возможного минимального/максимального балла от 0 (лучший) до 3 (худший). Отрицательное изменение по сравнению с исходным уровнем указывало на улучшение.

Изменение по сравнению с исходным уровнем в краткой форме обследования состояния здоровья (SF-36) по подшкалам и сводным баллам на 24-й и 48-й неделях

SF-36 представляет собой анкету, используемую для оценки физического функционирования и состоящую из восьми разделов: физическое функционирование, ролевое физическое функционирование, телесная боль, общее состояние здоровья, жизненная сила, социальное функционирование, ролевое эмоциональное и психическое здоровье. Преобразование и стандартизация этих доменов приводит к расчету сводных показателей физического и психического компонентов. Баллы от 0 до 100, где 0 = худший балл (или качество жизни), а 100 = лучший балл. Положительное изменение по сравнению с исходным уровнем указывает на улучшение.

Изменение по сравнению с исходным уровнем в функциональной оценке по шкале усталости от терапии хронических заболеваний (FACIT-F) Оценка усталости на 24-й и 48-й неделях

Оценка FACIT-Fatigue была рассчитана в соответствии с опросником из 13 пунктов, который оценивает утомляемость, о которой сообщают сами пациенты, и ее влияние на повседневную активность и функционирование. FACIT-F представляет собой анкету из 13 пунктов. Участники оценивали каждый пункт по 5-балльной шкале: от 0 (вовсе нет) до 4 (очень нравится). Чем больше ответов участников на вопросы (за исключением 2 отрицательно сформулированных), тем больше утомляются участники. Для всех вопросов, кроме двух отрицательно сформулированных, код был изменен на противоположный, и новый балл был рассчитан как (4 минус ответ участника). Сумма всех ответов привела к баллу FACIT-Fatigue с общим возможным баллом от 0 (худший балл) до 52 (лучший балл). Клинически значимое улучшение определяется как изменение, превышающее или равное (≥) 5 баллам по сравнению с исходным уровнем.

Изменение по сравнению с исходным уровнем качества боли и влияние боли на повседневную функцию, измеренное с помощью краткой формы краткой инвентаризации боли (BPI) на 24-й и 48-й неделях

Модифицированный BPI (краткая форма) представляет собой краткий опросник для оценки тяжести боли и влияния боли на повседневные функции. Первые два вопроса относятся к средней и текущей боли соответственно и оцениваются по шкале от 0 до 10, где 0 означает отсутствие боли, а 10 — боль настолько сильную, насколько это можно себе представить. Степень, в которой боль влияет на 7 различных аспектов, также оценивается по шкале от 0 до 10, где 0 означает, что боль не мешает, а 10 — что боль полностью мешает.