Badanie okrelizumabu w porównaniu z placebo u pacjentów z czynnym reumatoidalnym zapaleniem stawów kontynuujących leczenie metotreksatem (ETAP) (STAGE)

Komparator placebo: Placebo × 2 IV + MTX

Uczestnicy otrzymali dwie infuzje dożylne (IV) odpowiadające placebo i okrelizumabowi w dniu 1 i dniu 15. Powtórzony kurs podano w 24 i 26 tygodniu. Metotreksat 7,5-25 miligramów (mg) podawano co tydzień.

Lek: Metotreksat

Tabletkę metotreksatu podawano doustnie w dawce 7,5-25 mg

Lek: Placebo

Odpowiednie placebo i okrelizumab podawano we wlewie dożylnym

Eksperymentalny: Okrelizumab 200 mg × 2 IV + MTX

Uczestnicy otrzymali dwa wlewy dożylne okrelizumabu w dawce 200 mg w dniu 1 i dniu 15. Powtórzony kurs podano w 24 i 26 tygodniu. Metotreksat 7,5-25 mg podawano co tydzień.

Lek: Metotreksat

Tabletkę metotreksatu podawano doustnie w dawce 7,5-25 mg

Lek: okrelizumab

Okrelizumab podawano we wlewie dożylnym w dawce określonej w opisie ramienia

Komparator placebo: Okrelizumab 500 mg × 2 IV + MTX

Uczestnicy otrzymali dwa wlewy dożylne okrelizumabu 500 mg w dniu 1 i dniu 15. Powtórzony kurs podano w 24 i 26 tygodniu. Metotreksat 7,5-25 mg podawano co tydzień.

Lek: Metotreksat

Tabletkę metotreksatu podawano doustnie w dawce 7,5-25 mg

Lek: okrelizumab

Okrelizumab podawano we wlewie dożylnym w dawce określonej w opisie ramienia

Odsetek uczestników z odpowiedzią American College of Rheumatology (ACR) 20 w 24. tygodniu

ACR20 definiuje się jako 20-procentową poprawę, odpowiednio, w zakresie: a) liczby obrzękniętych stawów (SJC) i liczby bolesnych stawów (TJC) oraz b) trzech z następujących 5 ocen: Ogólna ocena pacjenta za pomocą skali VAS Ogólna ocena aktywności choroby przez pacjenta (VAS ) Ogólna ocena aktywności choroby przez badacza/lekarza (VAS) Ocena niepełnosprawności pacjenta mierzona za pomocą HAQ-DI Odczynnik fazy ostrej (ESR lub CRP).

Odsetek uczestników z odpowiedzią American College of Rheumatology (ACR) 20 w 48. tygodniu

ACR20 definiuje się jako 20-procentową poprawę, odpowiednio, w zakresie: a) liczby obrzękniętych stawów (SJC) i liczby bolesnych stawów (TJC) oraz b) trzech z następujących 5 ocen: Ogólna ocena pacjenta za pomocą skali VAS Ogólna ocena aktywności choroby przez pacjenta (VAS ) Ogólna ocena aktywności choroby przez badacza/lekarza (VAS) Ocena niepełnosprawności pacjenta mierzona za pomocą HAQ-DI Odczynnik fazy ostrej (ESR lub CRP).

Odsetek uczestników ze zdarzeniami niepożądanymi (AE)

AE zdefiniowano jako każde niepożądane zdarzenie medyczne u osobnika, któremu podano produkt farmaceutyczny, które niekoniecznie ma związek przyczynowy z leczeniem. Istniejące wcześniej stany, które pogorszyły się podczas badania, również zgłaszano jako zdarzenia niepożądane.

Odsetek uczestników z główną odpowiedzią kliniczną (ACR70 przez ≥ 6 miesięcy) w 48. tygodniu

ACR70 definiuje się jako 70-procentową poprawę odpowiednio w zakresie: a) liczby obrzękniętych stawów (SJC) i liczby bolesnych stawów (TJC) oraz b) trzech z następujących 5 ocen: Ogólna ocena pacjenta za pomocą skali VAS Ogólna ocena aktywności choroby przez pacjenta (VAS ) Ogólna ocena aktywności choroby przez badacza/lekarza (VAS) Ocena niepełnosprawności pacjenta mierzona za pomocą HAQ-DI Odczynnik fazy ostrej (ESR lub CRP).

Odsetek uczestników, u których uzyskano remisję w skali aktywności choroby 28 (DAS28) (DAS28 < 2,6) w 24. i 48. tygodniu

Wynik oceny aktywności choroby (DAS28) jest miarą aktywności choroby osobnika. Opiera się na liczbie stawów bolesnych (28 stawów), stawach obrzękniętych (28 stawów), ogólnej ocenie aktywności choroby przez pacjenta i szybkości sedymentacji erytrocytów (ESR). Całkowite wyniki DAS28 wahają się od 0 do około 10. Wyniki poniżej 2,6 wskazują na najlepszą kontrolę choroby, a wyniki powyżej 5,1 wskazują na gorszą kontrolę choroby. Ujemna zmiana w stosunku do poziomu wyjściowego wskazywała na poprawę.

Zmiana od wartości wyjściowej w DAS28 w 24. i 48. tygodniu

Wynik oceny aktywności choroby (DAS28) jest miarą aktywności choroby osobnika. Opiera się na liczbie stawów bolesnych (28 stawów), stawach obrzękniętych (28 stawów), ogólnej ocenie aktywności choroby przez pacjenta i szybkości sedymentacji erytrocytów (ESR). Całkowite wyniki DAS28 wahają się od 0 do około 10. Wyniki poniżej 2,6 wskazują na najlepszą kontrolę choroby, a wyniki powyżej 5,1 wskazują na gorszą kontrolę choroby. Ujemna zmiana w stosunku do poziomu wyjściowego wskazywała na poprawę.

Wskaźniki odpowiedzi Europejskiej Ligi Przeciwko Reumatyzmowi (EULAR) (kategoryczne osoby reagujące na DAS) w 24. i 48. tygodniu

Wynik DAS 28 jest miarą aktywności choroby osobnika. Opiera się na liczbie stawów bolesnych (28 stawów), stawach obrzękniętych (28 stawów), ogólnej ocenie aktywności choroby przez pacjenta i OB. Całkowite wyniki DAS28 wahają się od 0 do około 10. Wyniki poniżej 2,6 wskazują na najlepszą kontrolę choroby, a wyniki powyżej 5,1 wskazują na gorszą kontrolę choroby. Ujemna zmiana w stosunku do poziomu wyjściowego wskazywała na poprawę. EULAR Dobra odpowiedź: DAS28 ≤ 3,2 i zmiana od wartości początkowej < -1,2. EULAR Umiarkowana odpowiedź: DAS28 >3,2 do ≤ 5,1 lub zmiana od wartości początkowej < -0,6 do ≥ -1,2.

Odsetek uczestników, którzy uzyskali odpowiedź ACR50 w 24. i 48. tygodniu

ACR50 definiuje się jako 50-procentową poprawę odpowiednio w zakresie: a) liczby obrzękniętych stawów (SJC) i liczby bolesnych stawów (TJC) oraz b) trzech z następujących 5 ocen: Ogólna ocena pacjenta za pomocą skali VAS Ogólna ocena aktywności choroby przez pacjenta (VAS ) Ogólna ocena aktywności choroby przez badacza/lekarza (VAS) Ocena niepełnosprawności pacjenta mierzona za pomocą HAQ-DI Odczynnik fazy ostrej (ESR lub CRP).

Odsetek uczestników, którzy uzyskali odpowiedź ACR70 w 24. i 48. tygodniu

ACR70 definiuje się jako 70-procentową poprawę odpowiednio w zakresie: a) liczby obrzękniętych stawów (SJC) i liczby bolesnych stawów (TJC) oraz b) trzech z następujących 5 ocen: Ogólna ocena pacjenta za pomocą skali VAS Ogólna ocena aktywności choroby przez pacjenta (VAS ) Ogólna ocena aktywności choroby przez badacza/lekarza (VAS) Ocena niepełnosprawności pacjenta mierzona za pomocą HAQ-DI Odczynnik fazy ostrej (ESR lub CRP).

Procentowa zmiana liczby obrzękniętych stawów (SJC) w stosunku do wartości początkowej w tygodniach 24. i 48.

66 stawów oceniono pod kątem obrzęku, a stawy sklasyfikowano jako opuchnięte/nieopuchnięte, dając łączną liczbę możliwych obrzękniętych stawów od 0 do 66.

Zmiana liczby połączeń bolesnych (TJC) w stosunku do wartości początkowej w 24. i 48. tygodniu

Oceniono 68 stawów pod kątem kruchości, a stawy sklasyfikowano jako tkliwe/nieczułe, dając łączną liczbę możliwych tkliwych stawów od 0 do 68.

Zmiana w porównaniu z wartością wyjściową w wizualnej analogowej skali bólu (VAS) pacjenta w 24. i 48. tygodniu

Pacjent ocenił swój ból w poziomej wizualnej skali analogowej (VAS) od 0 do 100 milimetrów (mm). Lewy kraniec linii wynosi 0 mm i jest opisany jako „brak bólu”, a prawy kraniec wynosi 100 mm jako „ból nie do zniesienia”. Zmiana ujemna wskazywała na poprawę.

Zmiana od punktu początkowego w Globalnym VAS lekarza w 24 i 48 tygodniu

Ogólna ocena aktywności choroby przez lekarza jest oceniana przez lekarza na poziomej wizualnej skali analogowej (VAS) od 0 do 100 milimetrów (mm). Skrajna lewa linia równa się 0 mm i jest opisana jako „brak aktywności choroby” (wolny od objawów i objawów zapalenia stawów), a skrajna prawa strona wynosi 100 mm jako „maksymalna aktywność choroby” (maksymalna aktywność choroby artretyzmu ).

Zmiana od wartości początkowej w Globalnym VAS pacjenta w 24. i 48. tygodniu

Ogólna ocena aktywności choroby przez pacjenta jest oceniana przez pacjenta na poziomej wizualnej skali analogowej (VAS) od 0 do 100 milimetrów (mm). Lewa skrajność linii wynosi 0 mm i jest opisana jako „brak aktywności choroby” (wolny od objawów i objawów zapalenia stawów), a skrajna prawa strona wynosi 100 mm, jako „maksymalna aktywność choroby” (maksymalna choroba stawów działalność). Ujemna zmiana w stosunku do poziomu wyjściowego wskazywała na poprawę.

Zmiana poziomu białka C-reaktywnego (CRP) w stosunku do wartości wyjściowych w 24. i 48. tygodniu

Stężenie białka C-reaktywnego (CRP) w surowicy jest mierzone w miligramach na decylitr (mg/dl). Obniżenie poziomu jest uważane za poprawę.

Zmiana w stosunku do wartości wyjściowych w Indeksie Niepełnosprawności Kwestionariusza Oceny Zdrowia (HAQ-DI) w 24. i 48. tygodniu

HAQ-DI jest samodzielnie wypełnianym kwestionariuszem dotyczącym reumatoidalnego zapalenia stawów. Składa się z 20 pytań odnoszących się do 8 domen: ubieranie/pielęgnacja, wstawanie, jedzenie, chodzenie, higiena, zasięg, chwyt; wspólne codzienne zajęcia. Każda domena ma co najmniej 2 pytania składowe. Istnieją 4 możliwe odpowiedzi dla każdego składnika 0=bez trudności 1=z pewnymi trudnościami 2=z dużymi trudnościami 3=nie da się wykonać. Oblicz HAQ-DI pacjent musi mieć wynik domeny dla co najmniej 6 z 8 domen. HAQ-DI to suma wyników podzielona przez liczbę domen, które mają wynik (w zakresie 6-8), co daje łączny możliwy wynik minimalny/maksymalny od 0 (najlepszy) do 3 (najgorszy). Ujemna zmiana w stosunku do wartości początkowej wskazywała na poprawę.

Zmiana w stosunku do wartości początkowej szybkości opadania krwinek czerwonych (OB) w 24. i 48. tygodniu

HAQ-DI jest samodzielnie wypełnianym kwestionariuszem dotyczącym reumatoidalnego zapalenia stawów. Składa się z 20 pytań odnoszących się do 8 domen: ubieranie/pielęgnacja, wstawanie, jedzenie, chodzenie, higiena, zasięg, chwyt; wspólne codzienne zajęcia. Każda domena ma co najmniej 2 pytania składowe. Istnieją 4 możliwe odpowiedzi dla każdego składnika 0=bez trudności 1=z pewnymi trudnościami 2=z dużymi trudnościami 3=nie da się wykonać. Oblicz HAQ-DI pacjent musi mieć wynik domeny dla co najmniej 6 z 8 domen. HAQ-DI to suma wyników podzielona przez liczbę domen, które mają wynik (w zakresie 6-8), co daje łączny możliwy wynik minimalny/maksymalny od 0 (najlepszy) do 3 (najgorszy). Ujemna zmiana w stosunku do wartości początkowej wskazywała na poprawę.

Zmiana od punktu początkowego zmodyfikowanego całkowitego wyniku Sharp (mTSS) w 24. i 48. tygodniu

mTSS: miara uszkodzenia stawów, która łączy oceny nadżerek kości i zwężenia szpary stawowej (JNS). Ocena nadżerek: ogółem 14 miejsc w każdej dłoni i nadgarstku oraz 6 stawów w stopie oceniono pod kątem erozji przy użyciu 8-punktowej skali, gdzie 0 = normalne do 3,5 = bardzo poważne nadżerki. Ocena JNS: w sumie 13 miejsc w każdej dłoni i nadgarstku oraz 6 stawów w stopie oceniono pod kątem zwężenia stawu przy użyciu 9-punktowej skali, gdzie 0 = normalne do 4,0 = zdecydowana ankyloza (sztywność lub unieruchomienie stawu). Wyniki mTSS wahały się od 0 (normalny) do 292 (najgorszy możliwy całkowity wynik). Zmiana = wynik mTSS w 24. tygodniu minus wynik na początku badania. Wzrost mTSS w stosunku do wartości wyjściowych oznacza postęp choroby i/lub pogorszenie stawu, brak zmiany oznacza zatrzymanie postępu choroby, a spadek oznacza poprawę.

Zmiana w stosunku do wartości początkowej w zmodyfikowanej ocenie nadżerek w 24. i 48. tygodniu

Ocena erozji jest podsumowaniem nasilenia erozji w 32 stawach rąk (16 stawów na rękę) i 12 stawach stóp (6 stawów na stopę). Każdy staw jest oceniany, zgodnie z zajętą ​​powierzchnią, od 0 do 5, przy czym 5 wskazuje rozległą utratę kości z więcej niż połowy kości stawowej (0 oznacza brak erozji). Ponieważ każda strona stawu stopy jest oceniana oddzielnie w tej skali, maksymalna ocena erozji stawu stopy wynosi 10. Maksymalny wynik erozji wynosi 280.

Zmiana w stosunku do wartości wyjściowych w zmodyfikowanym wyniku zwężenia szpary stawowej w 24. i 48. tygodniu

Wynik zwężenia szpar stawowych podsumowuje nasilenie zwężenia szpar stawowych w 30 stawach rąk i 12 stawach stóp. Ocena zwężenia szpary stawowej dla każdej ręki (15 stawów na rękę) i stopy (6 stawów na stopę), w tym podwichnięcia, oceniana jest w skali od 0 do 4, gdzie 0 oznacza brak/prawidłowe zwężenie szpary stawowej, a 4 oznacza całkowitą utratę szpary stawowej , ankyloza kości lub zwichnięcie. Maksymalny wynik zwężenia szpary stawowej wynosi 168.

Odsetek uczestników bez progresji radiologicznej zdefiniowanej jako zmiana mTSS ≤ 0 w 24. i 48. tygodniu

Progresję radiograficzną zdefiniowano jako zmianę o ≤ 0 w całkowitej punktacji Sharpa zmodyfikowanej przez genanta. Zmodyfikowany przez Genant system punktacji Sharp ocenia uszkodzenia strukturalne spowodowane reumatoidalnym zapaleniem stawów na radiogramach. Ocenę nadżerek 0-3,5 (8 stopni) przypisuje się 14 stawom każdej dłoni i nadgarstka oraz 6 stawom każdej stopy. Oceny zwężenia szpary stawowej od 0 do 4 (9 stopni) przypisano do 13 stawów w każdej ręce i 6 stawów w każdej stopie. Maksymalna ocena erozji wynosi 40 x 3,5 = 140. Maksymalny wynik zwężenia szpary stawowej wynosi 38 x 4,0 = 152. Zarówno oceny erozji, jak i zwężenia szpar stawowych normalizuje się do 145 i dodaje do siebie, uzyskując maksymalny całkowity wynik Sharp zmodyfikowany przez Genanta wynoszący 290; minimalny wynik to 0. Wyższy wynik oznacza większe obrażenia.

Odsetek uczestników ze zmniejszeniem zmodyfikowanego całkowitego wyniku Sharp (mTSS) od wartości wyjściowej w 48. tygodniu

mTSS: miara uszkodzenia stawów, która łączy oceny nadżerek kości i zwężenia szpary stawowej (JNS). Ocena nadżerek: ogółem 14 miejsc w każdej dłoni i nadgarstku oraz 6 stawów w stopie oceniono pod kątem erozji przy użyciu 8-punktowej skali, gdzie 0 = normalne do 3,5 = bardzo poważne nadżerki. Ocena JNS: w sumie 13 miejsc w każdej dłoni i nadgarstku oraz 6 stawów w stopie oceniono pod kątem zwężenia stawu przy użyciu 9-punktowej skali, gdzie 0 = normalne do 4,0 = zdecydowana ankyloza (sztywność lub unieruchomienie stawu). Wyniki mTSS wahały się od 0 (normalny) do 292 (najgorszy możliwy całkowity wynik). Zmiana = wynik mTSS w 24. tygodniu minus wynik na początku badania. Wzrost mTSS w stosunku do wartości wyjściowych oznacza postęp choroby i/lub pogorszenie stawu, brak zmiany oznacza zatrzymanie postępu choroby, a spadek oznacza poprawę.

Odsetek uczestników z redukcją większą niż lub równą 0,25 jednostki w skali HAQ-DI w 24. tygodniu i

HAQ-DI jest samodzielnie wypełnianym kwestionariuszem dotyczącym reumatoidalnego zapalenia stawów. Składa się z 20 pytań odnoszących się do 8 domen: ubieranie/pielęgnacja, wstawanie, jedzenie, chodzenie, higiena, zasięg, chwyt; wspólne codzienne zajęcia. Każda domena ma co najmniej 2 pytania składowe. Istnieją 4 możliwe odpowiedzi dla każdego składnika 0=bez trudności 1=z pewnymi trudnościami 2=z dużymi trudnościami 3=nie da się wykonać. Oblicz HAQ-DI pacjent musi mieć wynik domeny dla co najmniej 6 z 8 domen. HAQ-DI to suma wyników podzielona przez liczbę domen, które mają wynik (w zakresie 6-8), co daje łączny możliwy wynik minimalny/maksymalny od 0 (najlepszy) do 3 (najgorszy). Ujemna zmiana w stosunku do wartości początkowej wskazywała na poprawę.

Zmiana od punktu początkowego w skróconej formie ankiety zdrowotnej (SF-36) Podskala i wyniki podsumowujące w 24. i 48. tygodniu

SF-36 jest kwestionariuszem służącym do oceny funkcjonowania fizycznego i składa się z ośmiu domen: Funkcjonowanie fizyczne, Rola fizyczna, Ból ciała, Ogólny stan zdrowia, Witalność, Funkcjonowanie społeczne, Rola emocjonalna i Zdrowie psychiczne. Transformacja i standaryzacja tych domen prowadzi do obliczenia miar Podsumowania Komponentu Fizycznego i Psychicznego. Wyniki w zakresie od 0 do 100, gdzie 0 = najgorszy wynik (lub jakość życia), a 100 = najlepszy wynik. Dodatnia zmiana w stosunku do wartości wyjściowej wskazuje na poprawę.

Zmiana w stosunku do stanu wyjściowego w ocenie funkcjonalnej terapii chorób przewlekłych – skali zmęczenia (FACIT-F) Ocena zmęczenia w tygodniach 24. i 48.

Wynik FACIT-Fatigue został obliczony na podstawie kwestionariusza składającego się z 13 pozycji, który ocenia zgłaszane przez pacjentów zmęczenie i jego wpływ na codzienne czynności i funkcjonowanie. FACIT-F to kwestionariusz składający się z 13 pozycji. Uczestnicy oceniali każdą pozycję w 5-stopniowej skali: od 0 (wcale) do 4 (bardzo). Im większa odpowiedź uczestnika na pytania (z wyjątkiem 2 odpowiedzi negatywnych), tym większe zmęczenie uczestników. Dla wszystkich pytań, z wyjątkiem 2 odpowiedzi negatywnych, odwrócono kod i obliczono nowy wynik jako (4 minus odpowiedź uczestnika). Suma wszystkich odpowiedzi dała wynik w skali FACIT-Zmęczenie dla całkowitego możliwego wyniku od 0 (gorszy wynik) do 52 (lepszy wynik). Klinicznie istotną poprawę definiuje się jako zmianę większą lub równą (≥)5 punktów w stosunku do wartości wyjściowej.

Zmiana od wartości początkowej w jakości bólu i wpływie bólu na codzienne funkcjonowanie mierzona za pomocą krótkiego kwestionariusza bólu (BPI) w 24. i 48. tygodniu

Zmodyfikowany BPI (krótka forma) to krótki kwestionariusz do oceny nasilenia bólu i wpływu bólu na codzienne funkcje. Pierwsze dwa pytania odnoszą się odpowiednio do średniego i aktualnego bólu i są oceniane w skali od 0 do 10, gdzie 0 oznacza brak bólu, a 10 ból tak silny, jak tylko można sobie wyobrazić. Stopień, w jakim ból zakłócił 7 różnych aspektów, jest również oceniany w skali od 0 do 10, gdzie 0 oznacza, że ​​ból nie przeszkadza, a 10, że całkowicie przeszkadza.