Een onderzoek naar ocrelizumab in vergelijking met placebo bij patiënten met actieve reumatoïde artritis die doorgingen met behandeling met methotrexaat (STAGE) (STAGE)

Placebo-vergelijker: Placebo × 2 IV + MTX

Deelnemers kregen op dag 1 en dag 15 twee intraveneuze (IV) infusies die overeenkomen met placebo en ocrelizumab. Een herhalingskuur werd toegediend in week 24 en 26. Methotrexaat 7,5-25 milligram (mg) werd wekelijks toegediend.

Geneesmiddel: Methotrexaat

Methotrexaattablet werd oraal toegediend in een dosis van 7,5-25 mg

Geneesmiddel: Placebo

Overeenkomende placebo met ocrelizumab werd toegediend via intraveneuze infusie

Experimenteel: Ocrelizumab 200 mg × 2 IV + MTX

De deelnemers kregen twee intraveneuze infusies van ocrelizumab 200 mg op dag 1 en dag 15. Een herhalingskuur werd toegediend in week 24 en 26. Methotrexaat 7,5-25 mg werd wekelijks toegediend.

Geneesmiddel: Methotrexaat

Methotrexaattablet werd oraal toegediend in een dosis van 7,5-25 mg

Geneesmiddel: ocrelizumab

Ocrelizumab werd toegediend via een intraveneus infuus in een dosis gespecificeerd in de armbeschrijving

Placebo-vergelijker: Ocrelizumab 500 mg × 2 IV + MTX

Deelnemers kregen twee IV-infusies van ocrelizumab 500 mg op dag 1 en dag 15. Een herhalingskuur werd toegediend in week 24 en 26. Methotrexaat 7,5-25 mg werd wekelijks toegediend.

Geneesmiddel: Methotrexaat

Methotrexaattablet werd oraal toegediend in een dosis van 7,5-25 mg

Geneesmiddel: ocrelizumab

Ocrelizumab werd toegediend via een intraveneus infuus in een dosis gespecificeerd in de armbeschrijving

Percentage deelnemers met respons van American College of Rheumatology (ACR) 20 in week 24

ACR20 wordt gedefinieerd als een verbetering van respectievelijk 20 procent in: a) aantal gezwollen gewrichten (SJC) en aantal gevoelige gewrichten (TJC) en b) drie van de volgende 5 beoordelingen: Globale beoordeling van pijn door de patiënt door VAS Algemene beoordeling door de patiënt van ziekteactiviteit (VAS ) Globale beoordeling van ziekteactiviteit (VAS) door onderzoeker/arts. Beoordeling van invaliditeit door proefpersoon gemeten met HAQ-DI Acute fase-reactant (ESR of CRP).

Percentage deelnemers met respons van American College of Rheumatology (ACR) 20 in week 48

ACR20 wordt gedefinieerd als een verbetering van respectievelijk 20 procent in: a) aantal gezwollen gewrichten (SJC) en aantal gevoelige gewrichten (TJC) en b) drie van de volgende 5 beoordelingen: Globale beoordeling van pijn door de patiënt door VAS Algemene beoordeling door de patiënt van ziekteactiviteit (VAS ) Globale beoordeling van ziekteactiviteit (VAS) door onderzoeker/arts. Beoordeling van invaliditeit door proefpersoon gemeten met HAQ-DI Acute fase-reactant (ESR of CRP).

Percentage deelnemers met bijwerkingen (AE's)

Een AE werd gedefinieerd als elk ongewenst medisch voorval bij een persoon die een farmaceutisch product kreeg toegediend dat niet noodzakelijkerwijs een causaal verband heeft met de behandeling. Reeds bestaande aandoeningen die tijdens het onderzoek verslechterden, werden ook gerapporteerd als bijwerkingen.

Percentage deelnemers met een ernstige klinische respons (ACR70 gedurende ≥ 6 maanden) in week 48

ACR70 wordt gedefinieerd als een verbetering van respectievelijk 70 procent in: a) het aantal gezwollen gewrichten (SJC) en het aantal gevoelige gewrichten (TJC) en b) drie van de volgende 5 beoordelingen: Globale beoordeling van pijn door de patiënt door VAS Algemene beoordeling door de patiënt van ziekteactiviteit (VAS ) Globale beoordeling van ziekteactiviteit (VAS) door onderzoeker/arts. Beoordeling van invaliditeit door proefpersoon gemeten met HAQ-DI Acute fase-reactant (ESR of CRP).

Percentage deelnemers dat ziekteactiviteitsscore 28 (DAS28) bereikt Remissie (DAS28 < 2,6) in week 24 en 48

De Disease Activity Score (DAS28)-score is een maat voor de ziekteactiviteit van de proefpersoon. Het is gebaseerd op het aantal gevoelige gewrichten (28 gewrichten), het aantal gezwollen gewrichten (28 gewrichten), de algemene beoordeling door de patiënt van de ziekteactiviteit en de erytrocytsedimentatiesnelheid (ESR). DAS28-totaalscores variëren van 0 tot ongeveer 10. Scores onder de 2,6 duiden op de beste ziektebestrijding en scores boven de 5,1 duiden op een slechtere ziektebestrijding. Een negatieve verandering ten opzichte van de uitgangswaarde duidde op verbetering.

Verandering ten opzichte van baseline in DAS28 in week 24 en 48

De Disease Activity Score (DAS28)-score is een maat voor de ziekteactiviteit van de proefpersoon. Het is gebaseerd op het aantal gevoelige gewrichten (28 gewrichten), het aantal gezwollen gewrichten (28 gewrichten), de algemene beoordeling door de patiënt van de ziekteactiviteit en de erytrocytsedimentatiesnelheid (ESR). DAS28-totaalscores variëren van 0 tot ongeveer 10. Scores onder de 2,6 duiden op de beste ziektebestrijding en scores boven de 5,1 duiden op een slechtere ziektebestrijding. Een negatieve verandering ten opzichte van de uitgangswaarde duidde op verbetering.

European League Against Rheumatism (EULAR) responspercentages (categorische DAS-responders) in week 24 en 48

DAS 28-score is een maat voor de ziekteactiviteit van de proefpersoon. Het is gebaseerd op het aantal gevoelige gewrichten (28 gewrichten), het aantal gezwollen gewrichten (28 gewrichten), de algemene beoordeling van de ziekteactiviteit door de patiënt en de ESR. DAS28-totaalscores variëren van 0 tot ongeveer 10. Scores onder de 2,6 duiden op de beste ziektebestrijding en scores boven de 5,1 duiden op een slechtere ziektebestrijding. Een negatieve verandering ten opzichte van de uitgangswaarde duidde op verbetering. EULAR Goede respons: DAS28 ≤ 3,2 en een verandering ten opzichte van Baseline < -1,2. EULAR Matige respons: DAS28 >3,2 tot ≤ 5,1 of een verandering van baseline < -0,6 tot ≥ -1,2.

Percentage deelnemers dat een ACR50-respons behaalt in week 24 en week 48

ACR50 wordt gedefinieerd als een verbetering van respectievelijk 50 procent in: a) aantal gezwollen gewrichten (SJC) en aantal pijnlijke gewrichten (TJC) en b) drie van de volgende 5 beoordelingen: Globale beoordeling van pijn door VAS door patiënt Algemene beoordeling van ziekteactiviteit (VAS) door patiënt ) Globale beoordeling van ziekteactiviteit (VAS) door onderzoeker/arts. Beoordeling van invaliditeit door proefpersoon gemeten met HAQ-DI Acute fase-reactant (ESR of CRP).

Percentage deelnemers dat een ACR70-respons behaalt in week 24 en week 48

ACR70 wordt gedefinieerd als een verbetering van respectievelijk 70 procent in: a) het aantal gezwollen gewrichten (SJC) en het aantal gevoelige gewrichten (TJC) en b) drie van de volgende 5 beoordelingen: Globale beoordeling van pijn door de patiënt door VAS Algemene beoordeling door de patiënt van ziekteactiviteit (VAS ) Globale beoordeling van ziekteactiviteit (VAS) door onderzoeker/arts. Beoordeling van invaliditeit door proefpersoon gemeten met HAQ-DI Acute fase-reactant (ESR of CRP).

Procentuele verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in het aantal gezwollen gewrichten (SJC) in week 24 en 48

66 gewrichten werden beoordeeld op zwelling en de gewrichten worden geclassificeerd als gezwollen/niet gezwollen, wat een totaal aantal mogelijke gezwollen gewrichten oplevert van 0 tot 66.

Verandering ten opzichte van baseline in Tender Joint Count (TJC) in week 24 en 48

68 gewrichten werden beoordeeld op gevoeligheid en de gewrichten werden geclassificeerd als gevoelig/niet gevoelig, wat een totaal aantal mogelijke pijnlijke gewrichten opleverde van 0 tot 68.

Verandering ten opzichte van baseline in de pijn van de patiënt Visueel Analoge Schaal (VAS) in week 24 en 48

De patiënt beoordeelde hun pijn op een horizontale visuele analoge schaal (VAS) van 0 tot 100 millimeter (mm). Het linkeruiteinde van de lijn is gelijk aan 0 mm en wordt beschreven als "geen pijn" en het rechteruiteinde is gelijk aan 100 mm als "ondraaglijke pijn". Een negatieve verandering duidde op verbetering.

Verandering ten opzichte van baseline in Physician's Global VAS in week 24 en 48

De globale beoordeling van de ziekteactiviteit door de arts wordt door de arts beoordeeld op een horizontale visuele analoge schaal (VAS) van 0 tot 100 millimeter (mm). Het linkeruiteinde van de lijn is gelijk aan 0 mm en wordt beschreven als "geen ziekteactiviteit" (symptoomvrij en geen artritissymptomen) en het rechteruiteinde is gelijk aan 100 mm als "maximale ziekteactiviteit" (maximale artritisziekteactiviteit ).

Verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in de globale VAS van de patiënt in week 24 en 48

De globale beoordeling van de ziekteactiviteit door de patiënt wordt door de patiënt beoordeeld op een horizontale visuele analoge schaal (VAS) van 0 tot 100 millimeter (mm). Het linkeruiteinde van de lijn is gelijk aan 0 mm, en wordt beschreven als "geen ziekteactiviteit" (symptoomvrij en geen artritissymptomen) en het rechteruiteinde is gelijk aan 100 mm, als "maximale ziekteactiviteit" (maximale artritisziekte activiteit). Een negatieve verandering ten opzichte van de uitgangswaarde duidde op verbetering.

Verandering ten opzichte van baseline in C-reactief proteïne (CRP) in week 24 en 48

De serumconcentratie van C-reactief proteïne (CRP) wordt gemeten in milligram per deciliter (mg/dL). Een verlaging van het niveau wordt als een verbetering beschouwd.

Verandering ten opzichte van baseline in de Health Assessment Questionnaire Disability Index (HAQ-DI) in week 24 en 48

HAQ-DI is een zelf ingevulde patiëntenvragenlijst specifiek voor reumatoïde artritis. Het bestaat uit 20 vragen die betrekking hebben op 8 domeinen: aan- en uitkleden, opstaan, eten, lopen, hygiëne, reiken, grijpen; gewone dagelijkse bezigheden. Elk domein heeft minimaal 2 deelvragen. Er zijn 4 mogelijke antwoorden voor elk onderdeel 0=zonder enige moeite 1=met enige moeite 2=met veel moeite 3=niet in staat. Bereken HAQ-DI de patiënt moet een domeinscore hebben voor minimaal 6 van de 8 domeinen. De HAQ-DI is de som van de scores, gedeeld door het aantal domeinen dat een score heeft (in het bereik van 6-8) voor een totaal mogelijke score minimaal/maximaal 0 (beste) tot 3 (slechtste). Een negatieve verandering ten opzichte van de uitgangswaarde duidde op verbetering.

Verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in de erytrocytsedimentatiesnelheid (ESR) in week 24 en 48

HAQ-DI is een zelf ingevulde patiëntenvragenlijst specifiek voor reumatoïde artritis. Het bestaat uit 20 vragen die betrekking hebben op 8 domeinen: aan- en uitkleden, opstaan, eten, lopen, hygiëne, reiken, grijpen; gewone dagelijkse bezigheden. Elk domein heeft minimaal 2 deelvragen. Er zijn 4 mogelijke antwoorden voor elk onderdeel 0=zonder enige moeite 1=met enige moeite 2=met veel moeite 3=niet in staat. Bereken HAQ-DI de patiënt moet een domeinscore hebben voor minimaal 6 van de 8 domeinen. De HAQ-DI is de som van de scores, gedeeld door het aantal domeinen dat een score heeft (in het bereik van 6-8) voor een totaal mogelijke score minimaal/maximaal 0 (beste) tot 3 (slechtste). Een negatieve verandering ten opzichte van de uitgangswaarde duidde op verbetering.

Verandering ten opzichte van baseline in de gemodificeerde Total Sharp Score (mTSS) in week 24 en 48

mTSS: maat voor gewrichtsschade die scores voor boterosie en gewrichtsspleetvernauwing (JNS) combineert. Erosiescore: in totaal werden 14 locaties in elke hand en pols en 6 gewrichten in de voet beoordeeld op erosie met behulp van een 8-puntsschaal waarbij 0=normaal tot 3,5=zeer ernstige erosie. JNS-score: in totaal werden 13 locaties in elke hand en pols en 6 gewrichten in de voet beoordeeld op gewrichtsvernauwing met behulp van een 9-puntsschaal waarbij 0=normaal tot 4,0=duidelijke ankylose (stijfheid of fixatie van een gewricht). mTSS-scores varieerden van 0 (normaal) tot 292 (slechtst mogelijke totaalscore). Verandering= mTSS-score in week 24 minus score bij baseline. Een toename in mTSS ten opzichte van de uitgangswaarde vertegenwoordigt ziekteprogressie en/of gewrichtsverslechtering, geen verandering betekent het stoppen van de ziekteprogressie en een afname vertegenwoordigt verbetering.

Verandering ten opzichte van baseline in gewijzigde erosiescore in week 24 en 48

De erosiescore is een samenvatting van de ernst van de erosie in 32 gewrichten van de handen (16 gewrichten per hand) en 12 gewrichten in de voeten (6 gewrichten per voet). Elk gewricht krijgt een score, afhankelijk van het betrokken oppervlak, van 0 tot 5, waarbij 5 wijst op uitgebreid botverlies van meer dan de helft van het articulerende bot (0 geeft aan dat er geen erosie is). Omdat elke zijde van een voetgewricht afzonderlijk wordt beoordeeld op deze schaal, is de maximale erosiescore voor een voetgewricht 10. De maximale erosiescore is 280.

Verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in gewijzigde score voor vernauwing van de gewrichtsruimte in week 24 en 48

De score voor vernauwing van de gewrichtsruimte vat de ernst van de vernauwing van de gewrichtsruimte samen in 30 gewrichten van de handen en 12 gewrichten van de voeten. Beoordeling van de vernauwing van de gewrichtsruimte voor elke hand (15 gewrichten per hand) en voet (6 gewrichten per voet), inclusief subluxatie, wordt gescoord van 0 tot 4, waarbij 0 staat voor geen/normale vernauwing van de gewrichtsruimte en 4 voor volledig verlies van gewrichtsruimte , benige ankylose of luxatie. De maximale score voor vernauwing van de gewrichtsruimte is 168.

Percentage deelnemers zonder radiografische progressie gedefinieerd als verandering in mTSS ≤ 0 in week 24 en 48

Radiografische progressie werd gedefinieerd als een verandering van ≤ 0 in de totale door Genant gemodificeerde Sharp-score. Het door Genant gemodificeerde Sharp-scoresysteem beoordeelt structurele schade als gevolg van reumatoïde artritis op röntgenfoto's. Een score voor erosies van 0-3,5 (8 gradaties) wordt toegekend voor 14 gewrichten in elke hand en pols, en 6 gewrichten in elke voet. Scores voor vernauwing van de gewrichtsruimte van 0-4 (9 gradaties) worden toegewezen aan 13 gewrichten in elke hand en 6 gewrichten in elke voet. De maximale erosiescore is 40 x 3,5 = 140. De maximale score voor vernauwing van de gewrichtsruimte is 38 x 4,0 = 152. Zowel de scores voor erosie als voor vernauwing van de gewrichtsruimte zijn genormaliseerd tot 145 en worden bij elkaar opgeteld voor een maximale totale Genant-gemodificeerde Sharp-score van 290; de minimale score is 0. Een hogere score geeft meer schade aan.

Percentage deelnemers met een verlaging van de gemodificeerde Total Sharp Score (mTSS) ten opzichte van baseline in week 48

mTSS: maat voor gewrichtsschade die scores voor boterosie en gewrichtsspleetvernauwing (JNS) combineert. Erosiescore: in totaal werden 14 locaties in elke hand en pols en 6 gewrichten in de voet beoordeeld op erosie met behulp van een 8-puntsschaal waarbij 0=normaal tot 3,5=zeer ernstige erosie. JNS-score: in totaal werden 13 locaties in elke hand en pols en 6 gewrichten in de voet beoordeeld op gewrichtsvernauwing met behulp van een 9-puntsschaal waarbij 0=normaal tot 4,0=duidelijke ankylose (stijfheid of fixatie van een gewricht). mTSS-scores varieerden van 0 (normaal) tot 292 (slechtst mogelijke totaalscore). Verandering= mTSS-score in week 24 minus score bij baseline. Een toename in mTSS ten opzichte van de uitgangswaarde vertegenwoordigt ziekteprogressie en/of gewrichtsverslechtering, geen verandering betekent het stoppen van de ziekteprogressie en een afname vertegenwoordigt verbetering.

Percentage deelnemers met een afname van meer dan of gelijk aan 0,25 eenheden in de HAQ-DI-score in week 24 en

HAQ-DI is een zelf ingevulde patiëntenvragenlijst specifiek voor reumatoïde artritis. Het bestaat uit 20 vragen die betrekking hebben op 8 domeinen: aan- en uitkleden, opstaan, eten, lopen, hygiëne, reiken, grijpen; gewone dagelijkse bezigheden. Elk domein heeft minimaal 2 deelvragen. Er zijn 4 mogelijke antwoorden voor elk onderdeel 0=zonder enige moeite 1=met enige moeite 2=met veel moeite 3=niet in staat. Bereken HAQ-DI de patiënt moet een domeinscore hebben voor minimaal 6 van de 8 domeinen. De HAQ-DI is de som van de scores, gedeeld door het aantal domeinen dat een score heeft (in het bereik van 6-8) voor een totaal mogelijke score minimaal/maximaal 0 (beste) tot 3 (slechtste). Een negatieve verandering ten opzichte van de uitgangswaarde duidde op verbetering.

Verandering ten opzichte van baseline in Short Form Health Survey (SF-36) Subschaal en samenvattingsscores in week 24 en 48

De SF-36 is een vragenlijst die wordt gebruikt om fysiek functioneren te beoordelen en bestaat uit acht domeinen: Fysiek functioneren, Rolfysiek, Lichamelijke pijn, Algemene gezondheid, Vitaliteit, Sociaal functioneren, Rolemotioneel en Geestelijke gezondheid. Het transformeren en standaardiseren van deze domeinen leidt tot de berekening van de Physical en Mental Component Summary-maten. Scores variërend van 0 tot 100, met 0=slechtste score (of kwaliteit van leven) en 100=beste score. Een positieve verandering ten opzichte van de uitgangswaarde duidt op verbetering.

Verandering ten opzichte van baseline in functionele beoordeling van chronische ziektetherapie-vermoeidheidsschaal (FACIT-F) Vermoeidheidsbeoordeling in week 24 en 48

De FACIT-vermoeidheidsscore werd berekend aan de hand van een vragenlijst met 13 items die zelfgerapporteerde vermoeidheid en de impact ervan op dagelijkse activiteiten en functioneren beoordeelt. FACIT-F is een vragenlijst met 13 items. Deelnemers scoorden elk item op een 5-puntsschaal: 0 (helemaal niet) tot 4 (zeer veel). Hoe groter de respons van de deelnemer op de vragen (met uitzondering van 2 negatief geformuleerd), hoe groter de vermoeidheid van de deelnemers. Voor alle vragen, behalve de 2 negatief geformuleerde vragen, werd de code omgekeerd en werd een nieuwe score berekend als (4 minus het antwoord van de deelnemer). De som van alle antwoorden resulteerde in de FACIT-vermoeidheidsscore voor een totaal mogelijke score van 0 (slechtste score) tot 52 (betere score). Klinisch relevante verbetering wordt gedefinieerd als een verandering groter dan of gelijk aan (≥) 5 punten ten opzichte van de uitgangswaarde.

Verandering ten opzichte van baseline in pijnkwaliteit en impact van pijn op dagelijks functioneren, gemeten door de Short Pain Inventory (BPI) Short Form in week 24 en 48

De gemodificeerde BPI (korte vorm) is een korte vragenlijst om de ernst van pijn en de impact van pijn op dagelijkse functies te beoordelen. De eerste twee vragen hebben respectievelijk betrekking op gemiddelde en huidige pijn en worden beoordeeld op een schaal van 0 tot 10, waarbij 0 staat voor geen pijn en 10 voor zo erge pijn als men zich kan voorstellen. De mate waarin pijn 7 verschillende aspecten heeft belemmerd, wordt ook beoordeeld op een schaal van 0 tot 10, waarbij 0 betekent dat pijn niet belemmerd is en 10 dat pijn volledig belemmerd is.