Klinické a angiografické výsledky s hyperglykemickou kontrolou po PCI

Studie konzistentně ukazují, že diabetes (DM) je nezávislým prediktorem angiografické restenózy i klinických výsledků po PCI. Běžnou kritikou raných studií PCI je, že stenty nebyly běžně používány. I při použití stentů je však přítomnost DM spojena s vyšší četností restenóz a nižší četností přežití. V sérii 3 554 po sobě jdoucích pacientů (715 pacientů s DM) podstupujících stentování v jediném centru byl výskyt restenózy a celkové okluze cévy podle angiografického vyšetření významně vyšší u diabetu. Zvýšená míra restenózy byla konzistentně prokázána u široké škály typů lézí.

Na patofyziologii restenózy je nahlíženo jako na komplexní časovou sekvenci interakcí zahrnujících několik buněčných a mechanických faktorů včetně elastického zpětného rázu, trombózy, hyperplazie intimy, rozpracování extracelulární matrix, apoptózy, oxidačního stresu a nepříznivé arteriální remodelace ("arteriální smršťování"). Expozice subendoteliálních elementů iniciuje adhezi a aktivaci destiček. Aktivované krevní destičky v místě poranění vylučují růstové faktory, které uvolňují buňky hladkého svalstva z inhibice růstu a indukují jejich proliferaci a následnou migraci z média do intimy. Proliferace buněk hladkého svalstva pokračuje i po fázi ukládání krevních destiček. Extracelulární matrix je produkován a vylučován buňkami hladkého svalstva, které migrovaly do poraněné intimální zóny. Tento materiál hypocelulární matrice tvoří většinu intimální tkáně. Ačkoli mechanické faktory, jako je časný elastický zpětný ráz cév, mohou hrát hlavní roli po balónkové angioplastice, tento mechanismus by neměl významně ovlivnit segmenty stentu, protože stent poskytuje tuhou endovaskulární kostru. Podobně pozdní arteriální remodelace, o které se předpokládá, že je významným faktorem pro rozvoj restenózy po PCI, by neměla mít větší účinek v kontextu stentů. Proto je hlavním mechanismem přispívajícím k restenóze ve stentu agresivní hyperplazie intimy.

Nedávné studie ukazují, že DM je charakterizována difuzní hyperplazií intimy v segmentu stentu. DM je nezávislým prediktorem objemu intimální hyperplazie ve stentu. Vzor restenózy stentu u pacientů s DM bývá difuznější a proliferativní, a proto s větší pravděpodobností vede k úplné okluzi cévy. To je významné, protože difuzní restenózu je obtížné zvládnout opakovanými perkutánními výkony.

Předpokládá se, že hyperglykémie podporuje restenotický proces u diabetu následujícími mechanismy: i. dysfunkce endoteliálních buněk; ii. zvýšená agregace krevních destiček a tvorba trombů; iii. dysregulace exprese růstového faktoru; iv. abnormální ukládání extracelulární matrice; v. pokročilá izolace a produkty.

Přístupy k prevenci restenózy stentu mají omezený účinek. Farmakologické studie obecně neprokázaly snížení míry restenózy u lidských subjektů. Nedávné zprávy naznačují, že radiační terapie (brachyterapie), zvláště aplikovaná lokálně buď prostřednictvím katétrů nebo pomocí radioaktivních stentů, má potenciál snížit proliferativní odpověď. Přestože je tento přístup velmi slibný, existují nevyřešené logistické problémy, problémy s bezpečností a náklady, které omezují široké použití.

Předběžné studie stentů uvolňujících léčiva ukazují počáteční slib ve snížení míry restenózy. Povlaky stentu však mohou působit proti restenotickému procesu pouze v bodech, kde se vzpěra stentu nachází proti arteriální stěně a mají malý účinek na neointimální tkáň, která může vyčnívat mezi vzpěrami a do lumen. Kromě toho, jak brachyterapie, tak potahy stentu se vztahují pouze na segmenty stentu a cévu, zatímco arteriální reakce na poškození balónkem mohou také záviset na průtokových charakteristikách (tj. reologie) nádoby. Proto jsou zapotřebí alternativní strategie, které ovlivňují jak lokální procesy v místě dilatace, tak systematické procesy remodelace cév a reologii.

Údaje z klinických studií naznačují, že kontrola glykémie může zabránit restenóze. Nedávná studie pacientů s diabetem 2. typu podstupujících PCI se stentem prokázala signifikantní zmenšení jak neointimální plochy, tak neointimálního indexu u účastníků randomizovaných k glukózo-snižujícímu přípravku troglitazonu. Pozorovací údaje ze dvou registrových studií ukazují, že diabetici s dobře kontrolovaným hemoglobinem A1c měli nižší míru restenózy.

Několik linií důkazů naznačuje, že inzulín je bezpečný a účinný při kontrole diabetu a také při snižování kardiovaskulárních příhod. Nedávno publikovaná studie DIGAMI, ve které byli pacienti s infarktem myokardu randomizováni k infuzi inzulinu s následnou nejméně tříměsíční intenzifikovanou inzulinovou terapií, ukázala 31% snížení mortality u pacientů užívajících intenzifikovanou terapii. Subkutánní inzulin se bezpečně používá k léčbě cukrovky již téměř 80 let. Pacienti se mohou snadno naučit jak injekčně aplikovat, tak titrovat inzulínovou odpověď na domácí kapilární měření glukózy. Více než 85 % pacientů s diabetem typu II, kteří začali s inzulínem, může dosáhnout bezpečné a účinné metabolické kontroly jednou injekcí denně.

Intravaskulární ultrazvuk je nejpřímější a nejcitlivější dostupnou technologií pro měření objemu intravaskulární hyperplazie ve stentu. Je to technologie, která s největší pravděpodobností odhalí přínos inzulínu při snižování restenózy, pokud existuje. Tato metodika umožní odpovědět na výzkumnou otázku co nejmenší velikostí vzorku. Nedávné studie ukazují, že podrobná průřezová analýza intrakoronárních stentů během vytahování motorizovaného IVUS katétru je proveditelná s vynikající reprodukovatelností, bezpečností a může být uložena pro off-line analýzu. Stanovení mechanické vazby mezi glykemickou kontrolou a restenózou podpoří návrh větších klinických studií hodnotících klinické výsledky.

Primární studijní otázka

• Snižuje intenzivní kontrola hladin glukózy inzulinem u pacientů s DM objem intimální hyperplazie v segmentu stentu, jak bylo hodnoceno intravaskulárním ultrazvukem (IVUS) po 6 měsících? Sekundární studijní otázka
• Snižuje intenzivní kontrola glykémie inzulinem restenózu hodnocenou kvantitativní koronarografií (QCA) po 6 měsících
• Zabraňuje intenzivní kontrola glykémie inzulinem klinickým příhodám, jako je hospitalizace pro nestabilní anginu pectoris a městnavé srdeční selhání, infarkt myokardu, cévní mozkovou příhodu, revaskularizaci (PCI, CABG) a úmrtí po 12 měsících.

Primární hypotéza:

· Intenzivní kontrola glykémie inzulinem u diabetických (DM) pacientů snižuje hyperplazii intimy v segmentu stentu po perkutánní koronární revaskularizaci

Sekundární hypotéza:

• Snížení intimální hyperplazie souvisí se stupněm kontroly glykémie (tj. hodnoty HbA1c); a
• U pacientů léčených inzulínem se zlepšuje přežití bez příhody