Kliniske og angiografiske utfall med hyperglykemisk kontroll etter PCI

Studier viser konsekvent at diabetes (DM) er en uavhengig prediktor for angiografisk restenose så vel som kliniske utfall etter PCI. En vanlig kritikk av de tidlige PCI-studiene er at stenter ikke ble brukt rutinemessig. Men selv når stenter brukes, er tilstedeværelsen av DM assosiert med en høyere restenoserate og lavere overlevelsesfrekvens. I en serie på 3554 påfølgende pasienter (715 DM-pasienter) som gjennomgikk stentingprosedyrer ved et enkelt senter, var forekomsten av restenose og total karokklusjon ved angiografisk vurdering signifikant høyere ved diabetes. Økte restenoserater ble konsekvent demonstrert over et bredt spekter av lesjonstyper.

Patofysiologien til restenose blir sett på som en kompleks tidsmessig sekvens av interaksjoner som involverer flere cellulære og mekaniske faktorer inkludert elastisk rekyl, trombose, intimal hyperplasi, ekstracellulær matriseutvikling, apoptose, oksidativt stress og ugunstig arteriell ombygging ("arteriell krymping"). Eksponeringen av subendotelelementer initierer blodplateadhesjon og aktivering. Aktiverte blodplater på skadestedet skiller ut vekstfaktorer som frigjør glatte muskelceller fra vekstinhibering og induserer deres spredning og påfølgende migrasjon fra media til intima. Proliferasjon av glatte muskelceller fortsetter utover fasen av blodplateavsetning. Ekstracellulær matrise produseres og skilles ut av glatte muskelceller som har migrert inn i den skadede intimalsonen. Dette hypocellulære matriksmaterialet utgjør hoveddelen av intimvevet. Selv om mekaniske faktorer som tidlig kar-elastisk rekyl kan spille en stor rolle etter ballongangioplastikk, bør ikke denne mekanismen påvirke de stentede segmentene signifikant ettersom stenten gir et stivt endovaskulært stillas. Tilsvarende bør ikke sen arteriell remodellering, som har blitt postulert å være en signifikant faktor for utvikling av restenose etter PCI, ha stor effekt i forbindelse med stenter. Derfor er den viktigste mekanismen som bidrar til in-stent restenose aggressiv intimal hyperplasi.

Nyere studier viser at DM er preget av diffus intimal hyperplasi i stentet segment. DM er en uavhengig prediktor for volumet av intimal hyperplasi i stenten. Mønsteret av stentrestenose hos pasienter med DM har en tendens til å være mer diffust og proliferativt og derfor mer sannsynlig å føre til total karokklusjon. Dette er betydelig fordi diffus restenose er vanskelig å håndtere med gjentatte perkutane prosedyrer.

Hyperglykemi har blitt postulert å fremme den restenotiske prosessen ved diabetes ved følgende mekanismer: i. endotelcelledysfunksjon; ii. økt blodplateaggregering og trombedannelse; iii. dysregulering av vekstfaktoruttrykk; iv. unormal ekstracellulær matriseavsetning; v. avansert isolasjon og produkter.

Tilnærminger for å forhindre stentrestenose har hatt begrenset effekt. Farmakologiske studier har generelt ikke klart å vise en reduksjon i restenoserater hos mennesker. Nyere rapporter antydet at strålebehandling (brachyterapi) spesielt brukt lokalt enten via katetre eller radioaktive stenter har et potensial til å redusere den proliferative responsen. Selv om denne tilnærmingen er lovende, er det uløste logistikkproblemer, sikkerhetsproblemer og kostnadsproblemer som begrenser utbredt bruk.

Foreløpige studier av medikamentavgivende stenter viser første lovende for å redusere restenosefrekvensen. Imidlertid kan stentbelegg motvirke den restenotiske prosessen kun på punkter hvor stentstiveren motsetter seg arterieveggen og har liten effekt på neointimalt vev som kan stikke ut mellom stagene og inn i lumen. Videre gjelder både brachyterapi og stentbelegg bare de stentede segmentene og karet, mens den arterielle responsen på ballongskade også kan avhenge av strømningskarakteristikker (dvs. reologi) til fartøyet. Derfor er det nødvendig med alternative strategier som påvirker både lokale prosesser på dilatasjonsstedet og systematiske prosesser på karremodellering og reologi.

Data fra kliniske studier tyder på at glykemisk kontroll kan forhindre restenose. En fersk studie av pasienter med type 2-diabetes som gjennomgikk PCI med stent, viste en signifikant reduksjon i både neointimalt område og neointimal indeks blant deltakere randomisert til det glukosesenkende middel troglitazon. Observasjonsdata fra to registerstudier indikerer at diabetespasienter med godt kontrollert hemoglobin A1c hadde lavere forekomst av restenose.

Flere bevis tyder på at insulin er trygt og effektivt for å kontrollere diabetes, samt redusere kardiovaskulære hendelser. Den nylig publiserte DIGAMI-studien der pasienter med hjerteinfarkt ble randomisert til en insulininfusjon etterfulgt av minst tre måneder med intensivert insulinbehandling, viste en 31 % reduksjon i dødelighet hos pasienter som fikk intensivert behandling. Subkutan insulin har vært trygt brukt til å behandle diabetes i nesten 80 år. Pasienter kan enkelt lære å både injisere og titrere insulinrespons på hjemmemålinger av kapillærglukose. Mer enn 85 % av pasienter med type II diabetes som ble startet på insulin kan oppnå sikker og effektiv metabolsk kontroll med én injeksjon per dag.

Intravaskulær ultralyd er den mest direkte og sensitive teknologien som er tilgjengelig for måling av intravaskulær hyperplasivolum i stenten. Det er teknologien som mest sannsynlig vil avdekke en fordel med insulin for å redusere restenose hvis en eksisterer. Denne metodikken gjør at forskningsspørsmålet kan besvares med minst mulig utvalgsstørrelse. Nyere studier viser at detaljert tverrsnittsanalyse av intrakoronare stenter under motorisert IVUS-katetertilbaketrekking er mulig med utmerket reproduserbarhet, sikkerhet og kan lagres for off-line analyse. Etablering av en mekanistisk kobling mellom glykemisk kontroll og restenose vil støtte utformingen av større kliniske studier som evaluerer kliniske resultater.

Primært studiespørsmål

• Reduserer intensiv kontroll av glukosenivåer med insulin hos pasienter med DM volumet av intimal hyperplasi i det stentede segmentet som evaluert ved intravaskulær ultralyd (IVUS) etter 6 måneder? Sekundært studiespørsmål
• Reduserer intensiv glykemisk kontroll med insulin restenose som evaluert ved kvantitativ koronar angiografi (QCA) etter 6 måneder
• Forebygger intensiv glykemisk kontroll med insulin kliniske hendelser som sykehusinnleggelse for ustabil angina og for kongestiv hjertesvikt, hjerteinfarkt, hjerneslag, revaskularisering (PCI, CABG) og død ved 12 måneder.

Primær hypotese:

·Intensiv glykemisk kontroll med insulin hos diabetikere (DM) reduserer intimal hyperplasi i stentet segment etter perkutan koronar revaskularisering

Sekundær hypotese:

• Reduksjonen i intimal hyperplasi er relatert til graden av glykemisk kontroll (dvs. HbA1c-verdier); og
• Hendelsesfri overlevelse er forbedret hos pasienter behandlet med insulin