Resultados Clínicos e Angiográficos com Controle Hiperglicêmico Pós ICP

Estudos mostram consistentemente que o diabetes (DM) é um preditor independente de reestenose angiográfica, bem como de resultados clínicos após ICP. Uma crítica comum aos primeiros testes de ICP é que os stents não eram usados ​​rotineiramente. No entanto, mesmo com o uso de stents, a presença de DM está associada a maior taxa de reestenose e menor sobrevida a eventos. Em uma série de 3.554 pacientes consecutivos (715 pacientes com DM) submetidos a procedimentos de stent em um único centro, a incidência de reestenose e oclusão total do vaso pela avaliação angiográfica foi significativamente maior no diabetes. Taxas aumentadas de reestenose foram consistentemente demonstradas em uma ampla gama de tipos de lesões.

A fisiopatologia da restenose é vista como uma sequência temporal complexa de interações envolvendo vários fatores celulares e mecânicos, incluindo retração elástica, trombose, hiperplasia intimal, elaboração de matriz extracelular, apoptose, estresse oxidativo e remodelamento arterial desfavorável ("encolhimento arterial"). A exposição de elementos subendoteliais inicia a adesão e ativação plaquetária. As plaquetas ativadas no local da lesão secretam fatores de crescimento que liberam as células musculares lisas da inibição do crescimento e induzem sua proliferação e subseqüente migração da média para a íntima. A proliferação das células musculares lisas continua além da fase de deposição de plaquetas. A matriz extracelular é produzida e secretada por células musculares lisas que migraram para a zona íntima lesada. Este material de matriz hipocelular forma a maior parte do tecido íntimo. Embora fatores mecânicos, como retração elástica precoce do vaso, possam desempenhar um papel importante após a angioplastia com balão, esse mecanismo não deve afetar significativamente os segmentos com stent, pois o stent fornece uma estrutura endovascular rígida. Da mesma forma, a remodelação arterial tardia, postulada como um fator significativo para o desenvolvimento de reestenose após ICP, não deve ter um efeito importante no contexto dos stents. Portanto, o principal mecanismo que contribui para a reestenose intra-stent é a hiperplasia intimal agressiva.

Estudos recentes demonstram que o DM é caracterizado por hiperplasia intimal difusa no segmento com stent. DM é um preditor independente do volume de hiperplasia intimal dentro do stent. O padrão de reestenose de stent em pacientes com DM tende a ser mais difuso e proliferativo e, portanto, mais propenso a levar à oclusão total do vaso. Isso é significativo porque a reestenose difusa é difícil de controlar com procedimentos percutâneos repetidos.

Postula-se que a hiperglicemia promove o processo restenótico no diabetes pelos seguintes mecanismos: i. disfunção das células endoteliais; ii. aumento da agregação plaquetária e formação de trombos; iii. desregulação da expressão do fator de crescimento; 4. deposição anormal de matriz extracelular; v. isolamento e produtos avançados.

Abordagens para prevenir a reestenose de stent tiveram efeito limitado. Ensaios farmacológicos falharam universalmente em mostrar uma redução nas taxas de restenose em seres humanos. Relatórios recentes sugeriram que a radioterapia (braquiterapia), especialmente aplicada localmente por meio de cateteres ou stents radioativos, tem o potencial de reduzir a resposta proliferativa. Embora esta abordagem seja muito promissora, existem questões logísticas não resolvidas, questões de segurança e questões de custo que limitam a aplicação em larga escala.

Estudos preliminares de stents farmacológicos mostram uma promessa inicial na redução das taxas de reestenose. No entanto, os revestimentos do stent podem neutralizar o processo restenótico apenas nos pontos onde o suporte do stent se opõe à parede arterial e têm pouco efeito no tecido neointimal que pode se projetar entre os suportes e no lúmen. Além disso, tanto a braquiterapia quanto os revestimentos de stent se aplicam apenas aos segmentos com stent e ao vaso, enquanto as respostas arteriais à lesão do balão também podem depender das características do fluxo (ou seja, reologia) do vaso. Portanto, são necessárias estratégias alternativas que impactam tanto os processos locais do local da dilatação quanto os processos sistemáticos na remodelação e reologia dos vasos.

Dados de ensaios clínicos sugerem que o controle glicêmico pode prevenir a reestenose. Um estudo recente de pacientes com diabetes tipo 2 submetidos a ICP com stent demonstrou uma redução significativa tanto na área neointimal quanto no índice neointimal entre os participantes randomizados para o agente redutor de glicose troglitazona. Dados observacionais de dois estudos de registro indicam que pacientes diabéticos com hemoglobina A1c bem controlada apresentaram taxas mais baixas de reestenose.

Várias linhas de evidência sugerem que a insulina é segura e eficaz no controle do diabetes, bem como na redução de eventos cardiovasculares. O estudo DIGAMI publicado recentemente, no qual pacientes com infarto do miocárdio foram randomizados para uma infusão de insulina seguida por pelo menos três meses de terapia intensificada com insulina, mostrou uma redução de 31% na mortalidade em pacientes que receberam terapia intensificada. A insulina subcutânea tem sido usada com segurança para tratar o diabetes por quase 80 anos. Os pacientes podem aprender facilmente a injetar e titular a resposta de insulina às medições caseiras de glicose capilar. Mais de 85% dos pacientes com diabetes tipo II que iniciaram o tratamento com insulina podem alcançar um controle metabólico seguro e eficaz com uma injeção por dia.

O ultrassom intravascular é a tecnologia mais direta e sensível disponível para medição do volume de hiperplasia intravascular dentro do stent. É a tecnologia com maior probabilidade de descobrir um benefício da insulina na redução da reestenose, se houver. Essa metodologia permitirá que a questão de pesquisa seja respondida com o menor tamanho amostral possível. Estudos recentes demonstram que a análise transversal detalhada de stents intracoronários durante a retirada motorizada do cateter IVUS é viável com excelente reprodutibilidade, segurança e pode ser armazenada para análise off-line. O estabelecimento de uma ligação mecanicista entre o controle glicêmico e a reestenose apoiará o projeto de estudos clínicos maiores avaliando os resultados clínicos.

Pergunta de estudo principal

• O controle intensivo dos níveis de glicose com insulina em pacientes com DM reduz o volume de hiperplasia intimal no segmento com stent avaliado por ultrassom intracoronário (IVUS) em 6 meses? Questão Secundária de Estudo
• O controle glicêmico intensivo com insulina reduz a reestenose avaliada por angiografia coronária quantitativa (QCA) em 6 meses
• O controle glicêmico intensivo com insulina previne eventos clínicos como internação por angina instável e por insuficiência cardíaca congestiva, infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral, revascularização (ICP, CABG) e morte em 12 meses.

Hipótese Primária:

·Controle glicêmico intensivo com insulina em pacientes diabéticos (DM) reduz a hiperplasia da íntima no segmento com stent após revascularização coronária percutânea

Hipótese Secundária:

• A redução da hiperplasia intimal está relacionada ao grau de controle glicêmico (i.e. valores de HbA1c); e
• A sobrevida livre de eventos é melhorada em pacientes tratados com insulina