Klinische und angiographische Ergebnisse mit hyperglykämischer Kontrolle nach PCI

Studien zeigen durchweg, dass Diabetes (DM) ein unabhängiger Prädiktor für die angiographische Restenose sowie für die klinischen Ergebnisse nach PCI ist. Ein häufiger Kritikpunkt an den frühen PCI-Versuchen ist, dass Stents nicht routinemäßig verwendet wurden. Doch selbst wenn Stents verwendet werden, ist das Vorhandensein von DM mit einer höheren Restenoserate und einer geringeren Überlebensrate verbunden. In einer Serie von 3.554 aufeinanderfolgenden Patienten (715 DM-Patienten), die sich einer Stentimplantation in einem einzigen Zentrum unterzogen, war die Inzidenz von Restenose und vollständigem Gefäßverschluss laut angiographischer Untersuchung bei Diabetes signifikant höher. Erhöhte Restenoseraten wurden bei einem breiten Spektrum von Läsionstypen konsistent nachgewiesen.

Die Pathophysiologie der Restenose wird als eine komplexe zeitliche Abfolge von Wechselwirkungen angesehen, an denen mehrere zelluläre und mechanische Faktoren beteiligt sind, darunter elastischer Rückstoß, Thrombose, Intimahyperplasie, extrazelluläre Matrixbildung, Apoptose, oxidativer Stress und ungünstige arterielle Umgestaltung („Arterienschrumpfung“). Die Freilegung subendothelialer Elemente löst die Adhäsion und Aktivierung der Blutplättchen aus. Aktivierte Blutplättchen an der Verletzungsstelle sezernieren Wachstumsfaktoren, die glatte Muskelzellen aus der Wachstumshemmung befreien und deren Proliferation und anschließende Migration von der Media in die Intima induzieren. Die Proliferation glatter Muskelzellen setzt sich über die Phase der Blutplättchenablagerung hinaus fort. Extrazelluläre Matrix wird von glatten Muskelzellen produziert und abgesondert, die in die verletzte Intimazone eingewandert sind. Dieses hypozelluläre Matrixmaterial bildet den Großteil des Intimalgewebes. Obwohl mechanische Faktoren wie der frühe elastische Rückstoß des Gefäßes nach einer Ballonangioplastie eine wichtige Rolle spielen können, sollte dieser Mechanismus die gestenteten Segmente nicht wesentlich beeinträchtigen, da der Stent ein starres endovaskuläres Gerüst bietet. Ebenso dürfte der späte Arterienumbau, der als wesentlicher Faktor für die Entstehung einer Restenose nach PCI gilt, im Zusammenhang mit Stents keine große Auswirkung haben. Daher ist der Hauptmechanismus, der zur In-Stent-Restenose beiträgt, eine aggressive Intimahyperplasie.

Aktuelle Studien zeigen, dass DM durch eine diffuse Intimahyperplasie innerhalb des gestenteten Segments gekennzeichnet ist. DM ist ein unabhängiger Prädiktor für das Ausmaß der Intimahyperplasie innerhalb des Stents. Das Muster der Stent-Restenose bei Patienten mit DM ist tendenziell diffuser und proliferativer und führt daher eher zu einem vollständigen Gefäßverschluss. Dies ist von Bedeutung, da eine diffuse Restenose mit wiederholten perkutanen Eingriffen nur schwer zu behandeln ist.

Es wurde postuliert, dass Hyperglykämie den restenotischen Prozess bei Diabetes durch die folgenden Mechanismen fördert: i. Funktionsstörung der Endothelzellen; ii. erhöhte Blutplättchenaggregation und Thrombusbildung; iii. Fehlregulation der Wachstumsfaktor-Expression; iv. abnormale Ablagerung der extrazellulären Matrix; v. fortschrittliche Isolierung und Produkte.

Ansätze zur Verhinderung einer Stent-Restenose hatten nur begrenzte Wirkung. Pharmakologische Studien konnten bei menschlichen Probanden durchweg keine Verringerung der Restenoseraten nachweisen. Jüngste Berichte deuten darauf hin, dass eine Strahlentherapie (Brachytherapie), die insbesondere lokal entweder über Katheter oder durch radioaktive Stents angewendet wird, die proliferative Reaktion möglicherweise reduzieren kann. Obwohl dieser Ansatz vielversprechend ist, gibt es ungelöste logistische Probleme, Sicherheitsprobleme und Kostenprobleme, die eine breite Anwendung einschränken.

Vorläufige Studien zu medikamentenfreisetzenden Stents zeigen erste Aussichten auf eine Reduzierung der Restenoseraten. Stentbeschichtungen können dem restenotischen Prozess jedoch nur an den Stellen entgegenwirken, an denen die Stentstrebe der Arterienwand gegenübersteht, und haben nur geringe Auswirkungen auf neointimales Gewebe, das zwischen den Streben und in das Lumen hineinragen kann. Darüber hinaus gelten sowohl die Brachytherapie als auch die Stentbeschichtung nur für die gestenteten Segmente und das Gefäß, wohingegen die arteriellen Reaktionen auf eine Ballonverletzung auch von den Strömungseigenschaften abhängen können (d. h. Rheologie) des Gefäßes. Daher sind alternative Strategien erforderlich, die sowohl lokale Prozesse an der Dilatationsstelle als auch systematische Prozesse bei der Gefäßumgestaltung und Rheologie beeinflussen.

Daten aus klinischen Studien deuten darauf hin, dass eine glykämische Kontrolle eine Restenose verhindern kann. Eine kürzlich durchgeführte Studie an Patienten mit Typ-2-Diabetes, die sich einer PCI mit Stent unterzogen, zeigte eine signifikante Verringerung sowohl der Neointimalfläche als auch des Neointimalindex bei Teilnehmern, die randomisiert dem blutzuckersenkenden Wirkstoff Troglitazon verabreicht wurden. Beobachtungsdaten aus zwei Registerstudien deuten darauf hin, dass Diabetiker mit gut eingestelltem Hämoglobin A1c eine geringere Restenoserate aufwiesen.

Mehrere Belege deuten darauf hin, dass Insulin sicher und wirksam bei der Kontrolle von Diabetes sowie bei der Reduzierung kardiovaskulärer Ereignisse ist. Die kürzlich veröffentlichte DIGAMI-Studie, in der Patienten mit Myokardinfarkt randomisiert einer Insulininfusion mit anschließender mindestens dreimonatiger intensivierter Insulintherapie zugeteilt wurden, zeigte eine um 31 % geringere Mortalität bei Patienten, die eine intensivierte Therapie erhielten. Subkutanes Insulin wird seit fast 80 Jahren sicher zur Behandlung von Diabetes eingesetzt. Patienten können leicht lernen, Insulin zu injizieren und die Reaktion auf kapillare Glukosemessungen zu Hause zu titrieren. Mehr als 85 % der Patienten mit Typ-II-Diabetes, die mit Insulin begonnen haben, können mit einer Injektion pro Tag eine sichere und wirksame Stoffwechselkontrolle erreichen.

Intravaskulärer Ultraschall ist die direkteste und empfindlichste verfügbare Technologie zur Messung des intravaskulären Hyperplasievolumens innerhalb des Stents. Es ist die Technologie, die am wahrscheinlichsten einen Nutzen von Insulin bei der Reduzierung von Restenose (sofern vorhanden) aufdeckt. Diese Methodik ermöglicht die Beantwortung der Forschungsfrage mit der kleinstmöglichen Stichprobengröße. Aktuelle Studien zeigen, dass eine detaillierte Querschnittsanalyse intrakoronarer Stents während des motorisierten IVUS-Katheterrückzugs mit hervorragender Reproduzierbarkeit und Sicherheit möglich ist und für eine Offline-Analyse gespeichert werden kann. Die Herstellung eines mechanistischen Zusammenhangs zwischen Blutzuckerkontrolle und Restenose wird die Gestaltung größerer klinischer Studien zur Bewertung klinischer Ergebnisse unterstützen.

Primäre Studienfrage

• Reduziert eine intensive Kontrolle des Glukosespiegels mit Insulin bei Patienten mit DM das Volumen der Intimahyperplasie innerhalb des gestenteten Segments, wie durch intravaskulären Ultraschall (IVUS) nach 6 Monaten beurteilt? Sekundäre Studienfrage
• Reduziert eine intensive Blutzuckerkontrolle mit Insulin die Restenose, wie durch quantitative Koronarangiographie (QCA) nach 6 Monaten bewertet?
• Verhindert eine intensive Blutzuckerkontrolle mit Insulin klinische Ereignisse wie Krankenhauseinweisungen wegen instabiler Angina pectoris und Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt, Schlaganfall, Revaskularisation (PCI, CABG) und Tod nach 12 Monaten?

Primärhypothese:

·Eine intensive Blutzuckerkontrolle mit Insulin bei Diabetikern (DM) reduziert die Intimahyperplasie innerhalb des gestenteten Segments nach perkutaner Koronarrevaskularisation

Sekundärhypothese:

• Die Verringerung der Intimahyperplasie hängt mit dem Grad der glykämischen Kontrolle zusammen (d. h. HbA1c-Werte); Und
• Das ereignisfreie Überleben ist bei Patienten, die mit Insulin behandelt werden, verbessert