Resultados clínicos y angiográficos con control de la hiperglucemia después de la ICP

Los estudios muestran consistentemente que la diabetes (DM) es un predictor independiente de la reestenosis angiográfica, así como de los resultados clínicos después de la PCI. Una crítica común de los primeros ensayos de PCI es que los stents no se usaban de manera rutinaria. Sin embargo, incluso cuando se utilizan stents, la presencia de DM se asocia con una mayor tasa de reestenosis y una menor tasa de supervivencia de eventos. En una serie de 3.554 pacientes consecutivos (715 pacientes con DM) sometidos a procedimientos de colocación de stent en un solo centro, la incidencia de reestenosis y oclusión total del vaso mediante evaluación angiográfica fue significativamente mayor en la diabetes. Se demostraron consistentemente mayores tasas de reestenosis en una amplia gama de tipos de lesiones.

La fisiopatología de la reestenosis se ve como una secuencia temporal compleja de interacciones que involucran varios factores celulares y mecánicos que incluyen retroceso elástico, trombosis, hiperplasia de la íntima, elaboración de matriz extracelular, apoptosis, estrés oxidativo y remodelación arterial desfavorable ("encogimiento arterial"). La exposición de los elementos subendoteliales inicia la adhesión y activación de las plaquetas. Las plaquetas activadas en el sitio de la lesión secretan factores de crecimiento que liberan a las células del músculo liso de la inhibición del crecimiento e inducen su proliferación y posterior migración desde la capa media a la capa íntima. La proliferación de células de músculo liso continúa más allá de la fase de depósito de plaquetas. La matriz extracelular es producida y secretada por células de músculo liso que han migrado a la zona íntima lesionada. Este material de matriz hipocelular forma la mayor parte del tejido de la íntima. Aunque los factores mecánicos, como el retroceso elástico temprano del vaso, pueden desempeñar un papel importante después de la angioplastia con balón, este mecanismo no debería afectar significativamente a los segmentos con stent, ya que el stent proporciona un andamiaje endovascular rígido. Del mismo modo, el remodelado arterial tardío, que se ha postulado como un factor importante para el desarrollo de reestenosis tras la ICP, no debería tener un efecto importante en el contexto de los stents. Por lo tanto, el principal mecanismo que contribuye a la reestenosis intrastent es la hiperplasia intimal agresiva.

Estudios recientes demuestran que la DM se caracteriza por una hiperplasia íntima difusa dentro del segmento con stent. La DM es un predictor independiente del volumen de hiperplasia de la íntima dentro del stent. El patrón de reestenosis del stent en pacientes con DM tiende a ser más difuso y proliferativo y, por lo tanto, es más probable que conduzca a la oclusión total del vaso. Esto es significativo porque la reestenosis difusa es difícil de manejar con procedimientos percutáneos repetidos.

Se ha postulado que la hiperglucemia promueve el proceso de restenosis en la diabetes mediante los siguientes mecanismos: i. disfunción de las células endoteliales; ii. aumento de la agregación plaquetaria y formación de trombos; iii. desregulación de la expresión del factor de crecimiento; IV. depósito anormal de matriz extracelular; v. aislamiento y productos avanzados.

Los enfoques para prevenir la reestenosis del stent han tenido un efecto limitado. Los ensayos farmacológicos han fallado universalmente en mostrar una reducción en las tasas de reestenosis en sujetos humanos. Informes recientes sugirieron que la radioterapia (braquiterapia), especialmente aplicada localmente a través de catéteres o stents radiactivos, tiene el potencial de reducir la respuesta proliferativa. Aunque este enfoque es muy prometedor, existen problemas de logística, problemas de seguridad y problemas de costos no resueltos que limitan la aplicación generalizada.

Los estudios preliminares de stents liberadores de fármacos muestran una promesa inicial en la reducción de las tasas de reestenosis. Sin embargo, los revestimientos de stent pueden contrarrestar el proceso de reestenosis solo en los puntos donde el puntal del stent se opone a la pared arterial y tienen poco efecto sobre el tejido neointimal que puede sobresalir entre los puntales y hacia el lumen. Además, tanto la braquiterapia como los revestimientos del stent solo se aplican a los segmentos del stent y al vaso, mientras que las respuestas arteriales a la lesión del balón también pueden depender de las características del flujo (es decir, reología) del vaso. Por lo tanto, se necesitan estrategias alternativas que impacten tanto en los procesos locales del sitio de dilatación como en los procesos sistemáticos de remodelación y reología de los vasos.

Los datos de ensayos clínicos sugieren que el control de la glucemia puede prevenir la reestenosis. Un estudio reciente de pacientes con diabetes tipo 2 sometidos a PCI con stent demostró una reducción significativa tanto en el área de la neoíntima como en el índice de la neoíntima entre los participantes asignados al azar al agente hipoglucemiante troglitazona. Los datos observacionales de dos estudios de registro indican que los pacientes diabéticos con hemoglobina A1c bien controlada tenían tasas más bajas de reestenosis.

Varias líneas de evidencia sugieren que la insulina es segura y eficaz para controlar la diabetes y reducir los eventos cardiovasculares. El estudio DIGAMI publicado recientemente en el que los pacientes con infarto de miocardio fueron aleatorizados para recibir una infusión de insulina seguida de al menos tres meses de tratamiento intensivo con insulina mostró una reducción del 31 % en la mortalidad de los pacientes que recibieron tratamiento intensivo. La insulina subcutánea se ha utilizado de forma segura para tratar la diabetes durante casi 80 años. Los pacientes pueden aprender fácilmente a inyectar y valorar la respuesta de la insulina a las mediciones de glucosa capilar en el hogar. Más del 85 % de los pacientes con diabetes tipo II que comenzaron con insulina pueden lograr un control metabólico seguro y eficaz con una inyección al día.

La ecografía intravascular es la tecnología más directa y sensible disponible para medir el volumen de hiperplasia intravascular dentro del stent. Es la tecnología que tiene más probabilidades de descubrir un beneficio de la insulina para reducir la reestenosis, si es que existe. Esta metodología permitirá responder la pregunta de investigación con el menor tamaño de muestra posible. Estudios recientes demuestran que el análisis transversal detallado de los stents intracoronarios durante la retirada del catéter IVUS motorizado es factible con excelente reproducibilidad, seguridad y puede almacenarse para análisis fuera de línea. Establecer un vínculo mecánico entre el control glucémico y la reestenosis respaldará el diseño de estudios clínicos más amplios que evalúen los resultados clínicos.

Pregunta de estudio principal

• ¿El control intensivo de los niveles de glucosa con insulina en pacientes con DM reduce el volumen de hiperplasia de la íntima dentro del segmento con stent evaluado por ultrasonido intravascular (IVUS) a los 6 meses? Pregunta de estudio secundario
• ¿El control intensivo de la glucemia con insulina reduce la reestenosis evaluada mediante angiografía coronaria cuantitativa (QCA) a los 6 meses?
• ¿El control intensivo de la glucemia con insulina previene eventos clínicos como el ingreso hospitalario por angina inestable y por insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, revascularización (PCI, CABG) y muerte a los 12 meses?

Hipótesis primaria:

·El control intensivo de la glucemia con insulina en pacientes diabéticos (DM) reduce la hiperplasia de la íntima dentro del segmento con stent después de la revascularización coronaria percutánea

Hipótesis secundaria:

• La reducción de la hiperplasia de la íntima está relacionada con el grado de control glucémico (es decir, valores de HbA1c); y
• La supervivencia libre de eventos mejora en pacientes tratados con insulina