Klinische en angiografische resultaten met hyperglykemische controle na PCI

Studies tonen consequent aan dat diabetes (DM) een onafhankelijke voorspeller is van angiografische restenose en van klinische uitkomsten na PCI. Een veelgehoorde kritiek op de vroege PCI-onderzoeken is dat stents niet routinematig werden gebruikt. Maar zelfs wanneer stents worden gebruikt, wordt de aanwezigheid van DM geassocieerd met een hogere mate van restenose en een lagere overlevingskans. In een reeks van 3.554 opeenvolgende patiënten (715 DM-patiënten) die stentingprocedures ondergingen in één enkel centrum, was de incidentie van restenose en totale vaatocclusie volgens angiografische beoordeling significant hoger bij diabetes. Verhoogde restenosepercentages werden consequent aangetoond bij een breed scala aan laesietypes.

De pathofysiologie van restenose wordt gezien als een complexe temporele opeenvolging van interacties waarbij verschillende cellulaire en mechanische factoren betrokken zijn, waaronder elastische terugslag, trombose, intimale hyperplasie, extracellulaire matrixvorming, apoptose, oxidatieve stress en ongunstige arteriële remodellering ("arteriële krimp"). De blootstelling van subendotheliale elementen initieert adhesie en activatie van bloedplaatjes. Geactiveerde bloedplaatjes op de plaats van de verwonding scheiden groeifactoren af ​​die gladde spiercellen bevrijden van groeiremming en hun proliferatie en daaropvolgende migratie van de media naar de intima induceren. De proliferatie van gladde spiercellen gaat door na de fase van de afzetting van bloedplaatjes. Extracellulaire matrix wordt geproduceerd en uitgescheiden door gladde spiercellen die zijn gemigreerd naar de beschadigde intimale zone. Dit hypocellulaire matrixmateriaal vormt het grootste deel van het intimale weefsel. Hoewel mechanische factoren zoals een vroege elastische terugslag van het vat een belangrijke rol kunnen spelen na ballonangioplastiek, zou dit mechanisme de stentsegmenten niet significant moeten beïnvloeden, aangezien de stent een rigide endovasculaire scaffold vormt. Evenzo zou late arteriële remodellering, waarvan wordt aangenomen dat het een belangrijke factor is voor de ontwikkeling van restenose na PCI, geen groot effect hebben in de context van stents. Daarom is agressieve intimahyperplasie het belangrijkste mechanisme dat bijdraagt ​​aan in-stent-restenose.

Recente studies tonen aan dat DM wordt gekenmerkt door diffuse intimale hyperplasie binnen het stentsegment. DM is een onafhankelijke voorspeller van het volume van intimale hyperplasie in de stent. Het patroon van stentrestenose bij patiënten met DM neigt meer diffuus en proliferatief te zijn en leidt daarom waarschijnlijker tot totale vaatocclusie. Dit is belangrijk omdat diffuse restenose moeilijk te behandelen is met herhaalde percutane procedures.

Van hyperglykemie is verondersteld dat het het restenotische proces bij diabetes bevordert door de volgende mechanismen: i. disfunctie van endotheelcellen; ii. verhoogde bloedplaatjesaggregatie en trombusvorming; iii. ontregeling van expressie van groeifactoren; iv. abnormale afzetting van extracellulaire matrix; v. geavanceerde isolatie en producten.

Benaderingen om stentrestenose te voorkomen hebben een beperkt effect gehad. Farmacologische onderzoeken hebben over het algemeen geen vermindering van de mate van restenose bij mensen aangetoond. Recente rapporten suggereerden dat bestralingstherapie (brachytherapie), vooral plaatselijk toegepast via katheters of via radioactieve stents, de proliferatieve respons kan verminderen. Hoewel deze benadering veelbelovend is, zijn er onopgeloste logistieke problemen, veiligheidskwesties en kostenkwesties die een wijdverbreide toepassing beperken.

Voorlopige studies van medicijnafgevende stents tonen aanvankelijke belofte in het verminderen van restenosepercentages. Stentcoatings kunnen het restenotische proces echter alleen tegengaan op punten waar de stentsteun tegenover de arteriële wand staat en hebben weinig effect op neointimaal weefsel dat tussen de steunen en in het lumen kan uitsteken. Bovendien zijn zowel brachytherapie als stentcoatings alleen van toepassing op de stentsegmenten en het bloedvat, terwijl de arteriële reacties op ballonletsel ook kunnen afhangen van de stromingskenmerken (d.w.z. reologie) van het vat. Daarom zijn er alternatieve strategieën nodig die zowel lokale processen van de dilatatieplaats als systematische processen op vaatremodellering en reologie beïnvloeden.

Gegevens uit klinische onderzoeken suggereren dat glykemische controle restenose kan voorkomen. Een recent onderzoek bij patiënten met diabetes type 2 die een PCI met stent ondergingen, toonde een significante vermindering aan van zowel het neointimale gebied als de neointimale index bij deelnemers die gerandomiseerd waren naar het glucoseverlagende middel troglitazon. Observatiegegevens van twee registeronderzoeken geven aan dat diabetespatiënten met goed onder controle gehouden hemoglobine A1c lagere percentages restenose hadden.

Verschillende bewijzen suggereren dat insuline veilig en effectief is bij het beheersen van diabetes en het verminderen van cardiovasculaire gebeurtenissen. De onlangs gepubliceerde DIGAMI-studie waarin patiënten met een hartinfarct werden gerandomiseerd naar een insuline-infuus gevolgd door ten minste drie maanden geïntensiveerde insulinetherapie, toonde een 31% reductie van de mortaliteit bij patiënten die een geïntensiveerde therapie kregen. Subcutane insuline wordt al bijna 80 jaar veilig gebruikt om diabetes te behandelen. Patiënten kunnen eenvoudig leren hoe ze de insulinerespons op capillaire glucosemetingen thuis moeten injecteren en titreren. Meer dan 85% van de patiënten met diabetes type II die met insuline zijn gestart, kan een veilige en effectieve metabole controle bereiken met één injectie per dag.

Intravasculaire echografie is de meest directe en gevoelige technologie die beschikbaar is voor het meten van het volume van intravasculaire hyperplasie in de stent. Het is de technologie die het meest waarschijnlijk een voordeel van insuline aan het licht zal brengen bij het verminderen van eventuele restenose. Met deze methodologie kan de onderzoeksvraag worden beantwoord met de kleinst mogelijke steekproefomvang. Recente studies tonen aan dat gedetailleerde dwarsdoorsnede-analyse van intracoronaire stents tijdens gemotoriseerde IVUS-katheterterugtrekking mogelijk is met uitstekende reproduceerbaarheid, veiligheid en kan worden opgeslagen voor off-line analyse. Het tot stand brengen van een mechanistische link tussen glykemische controle en restenose zal het ontwerp van grotere klinische studies ter evaluatie van klinische resultaten ondersteunen.

Primaire studievraag

• Verlaagt intensieve controle van de glucosespiegels met insuline bij patiënten met DM het volume van intimale hyperplasie binnen het stentsegment zoals geëvalueerd door middel van intravasculaire echografie (IVUS) na 6 maanden? Secundaire studievraag
• Vermindert intensieve glykemische controle met insuline restenose zoals geëvalueerd door kwantitatieve coronaire angiografie (QCA) na 6 maanden
• Voorkomt intensieve glykemische controle met insuline klinische gebeurtenissen zoals ziekenhuisopname voor onstabiele angina pectoris en voor congestief hartfalen, myocardinfarct, beroerte, revascularisatie (PCI, CABG) en overlijden na 12 maanden.

Primaire hypothese:

· Intensieve glykemische controle met insuline bij diabetische (DM) patiënten vermindert intimale hyperplasie binnen het stentsegment na percutane coronaire revascularisatie

Secundaire hypothese:

• De vermindering van intimale hyperplasie is gerelateerd aan de mate van glykemische controle (d.w.z. HbA1c-waarden); En
• Gebeurtenisvrije overleving is verbeterd bij patiënten die met insuline worden behandeld