Risultati clinici e angiografici con controllo iperglicemico post PCI

Gli studi dimostrano costantemente che il diabete (DM) è un predittore indipendente di restenosi angiografica e di esiti clinici dopo PCI. Una critica comune ai primi studi PCI è che gli stent non venivano usati di routine. Tuttavia, anche quando si utilizzano gli stent, la presenza di DM è associata a un tasso di restenosi più elevato e a un tasso di sopravvivenza inferiore. In una serie di 3.554 pazienti consecutivi (715 pazienti con DM) sottoposti a procedure di stent presso un singolo centro, l'incidenza di restenosi e occlusione totale del vaso mediante valutazione angiografica era significativamente più alta nel diabete. L'aumento dei tassi di restenosi è stato costantemente dimostrato in un'ampia gamma di tipi di lesioni.

La fisiopatologia della restenosi è vista come una complessa sequenza temporale di interazioni che coinvolgono diversi fattori cellulari e meccanici tra cui il ritorno elastico, la trombosi, l'iperplasia intimale, l'elaborazione della matrice extracellulare, l'apoptosi, lo stress ossidativo e il rimodellamento arterioso sfavorevole ("restringimento arterioso"). L'esposizione degli elementi subendoteliali avvia l'adesione e l'attivazione piastrinica. Le piastrine attivate nel sito della lesione secernono fattori di crescita che liberano le cellule muscolari lisce dall'inibizione della crescita e ne inducono la proliferazione e la successiva migrazione dalla media all'intima. La proliferazione delle cellule muscolari lisce continua oltre la fase di deposizione piastrinica. La matrice extracellulare è prodotta e secreta dalle cellule muscolari lisce che sono migrate nella zona intima lesa. Questo materiale della matrice ipocellulare costituisce la maggior parte del tessuto intimale. Sebbene fattori meccanici come il ritorno elastico precoce del vaso possano svolgere un ruolo importante dopo l'angioplastica con palloncino, questo meccanismo non dovrebbe influenzare in modo significativo i segmenti stent poiché lo stent fornisce un'impalcatura endovascolare rigida. Allo stesso modo, il rimodellamento arterioso tardivo, che è stato postulato essere un fattore significativo per lo sviluppo della restenosi dopo PCI, non dovrebbe avere un effetto importante nel contesto degli stent. Pertanto, il principale meccanismo che contribuisce alla restenosi interna allo stent è l'iperplasia intimale aggressiva.

Studi recenti dimostrano che il DM è caratterizzato da iperplasia intimale diffusa all'interno del segmento con stent. DM è un predittore indipendente del volume di iperplasia intimale all'interno dello stent. Il modello di restenosi dello stent nei pazienti con DM tende ad essere più diffuso e proliferativo e quindi è più probabile che porti all'occlusione totale del vaso. Questo è significativo perché la restenosi diffusa è difficile da gestire con procedure percutanee ripetute.

È stato postulato che l'iperglicemia promuova il processo restenotico nel diabete mediante i seguenti meccanismi: i. disfunzione delle cellule endoteliali; ii. aumento dell'aggregazione piastrinica e della formazione di trombi; iii. disregolazione dell'espressione del fattore di crescita; iv. deposizione anormale della matrice extracellulare; v. isolamento e prodotti avanzati.

Gli approcci alla prevenzione della restenosi dello stent hanno avuto effetti limitati. Gli studi farmacologici hanno universalmente fallito nel mostrare una riduzione dei tassi di restenosi nei soggetti umani. Rapporti recenti hanno suggerito che la radioterapia (brachiterapia) applicata localmente tramite cateteri o stent radioattivi ha il potenziale per ridurre la risposta proliferativa. Sebbene questo approccio sia molto promettente, ci sono problemi logistici irrisolti, problemi di sicurezza e problemi di costo che limitano l'applicazione diffusa.

Studi preliminari sugli stent a rilascio di farmaco mostrano una promessa iniziale nel ridurre i tassi di restenosi. Tuttavia, i rivestimenti dello stent possono contrastare il processo restenotico solo nei punti in cui il montante dello stent si oppone alla parete arteriosa e hanno scarso effetto sul tessuto neointimale che può sporgere tra i montanti e nel lume. Inoltre, sia la brachiterapia che i rivestimenti dello stent si applicano solo ai segmenti dello stent e al vaso, mentre le risposte arteriose alla lesione del palloncino possono anche dipendere dalle caratteristiche del flusso (ad es. reologia) del vaso. Pertanto, sono necessarie strategie alternative che abbiano un impatto sia sui processi locali del sito di dilatazione sia sui processi sistematici sul rimodellamento e sulla reologia dei vasi.

I dati degli studi clinici suggeriscono che il controllo glicemico può prevenire la restenosi. Un recente studio su pazienti con diabete di tipo 2 sottoposti a PCI con stent ha dimostrato una significativa riduzione sia dell'area neointimale che dell'indice neointimale tra i partecipanti randomizzati all'agente ipoglicemizzante troglitazone. I dati osservazionali di due studi di registro indicano che i pazienti diabetici con emoglobina A1c ben controllata avevano tassi più bassi di restenosi.

Diverse linee di evidenza suggeriscono che l'insulina è sicura ed efficace nel controllare il diabete e nel ridurre gli eventi cardiovascolari. Lo studio DIGAMI recentemente pubblicato in cui i pazienti con infarto miocardico sono stati randomizzati a un'infusione di insulina seguita da almeno tre mesi di terapia insulinica intensificata ha mostrato una riduzione della mortalità del 31% nei pazienti sottoposti a terapia intensificata. L'insulina sottocutanea è stata utilizzata in modo sicuro per trattare il diabete per quasi 80 anni. I pazienti possono facilmente imparare a iniettare e titolare la risposta dell'insulina alle misurazioni del glucosio capillare domiciliare. Più dell'85% dei pazienti con diabete di tipo II che hanno iniziato l'insulina possono ottenere un controllo metabolico sicuro ed efficace con un'iniezione al giorno.

L'ecografia intravascolare è la tecnologia più diretta e sensibile disponibile per la misurazione del volume di iperplasia intravascolare all'interno dello stent. È la tecnologia che ha maggiori probabilità di scoprire un beneficio dell'insulina nel ridurre la restenosi, se ne esiste una. Questa metodologia consentirà di rispondere alla domanda di ricerca con la dimensione del campione più piccola possibile. Studi recenti dimostrano che l'analisi dettagliata della sezione trasversale degli stent intracoronarici durante il pullback del catetere IVUS motorizzato è fattibile con un'eccellente riproducibilità, sicurezza e può essere memorizzata per l'analisi off-line. Stabilire un legame meccanicistico tra controllo glicemico e restenosi sosterrà la progettazione di studi clinici più ampi che valutino i risultati clinici.

Domanda di studio primaria

• Il controllo intensivo dei livelli di glucosio con l'insulina nei pazienti con DM riduce il volume dell'iperplasia intimale all'interno del segmento stent come valutato dall'ecografia intravascolare (IVUS) a 6 mesi? Domanda di studio secondario
• Il controllo glicemico intensivo con insulina riduce la restenosi valutata mediante angiografia coronarica quantitativa (QCA) a 6 mesi
• Il controllo glicemico intensivo con insulina previene eventi clinici come il ricovero ospedaliero per angina instabile e per insufficienza cardiaca congestizia, infarto del miocardio, ictus, rivascolarizzazione (PCI, CABG) e morte a 12 mesi.

Ipotesi primaria:

· Il controllo glicemico intensivo con insulina nei pazienti diabetici (DM) riduce l'iperplasia intimale all'interno del segmento stent dopo la rivascolarizzazione coronarica percutanea

Ipotesi secondaria:

• La riduzione dell'iperplasia intimale è correlata al grado di controllo glicemico (es. valori di HbA1c); E
• La sopravvivenza libera da eventi è migliorata nei pazienti trattati con insulina