Résultats cliniques et angiographiques avec contrôle hyperglycémique post-ICP

Des études montrent systématiquement que le diabète (DM) est un prédicteur indépendant de la resténose angiographique ainsi que des résultats cliniques après ICP. Une critique courante des premiers essais PCI est que les stents n'étaient pas systématiquement utilisés. Cependant, même lorsque des stents sont utilisés, la présence de DM est associée à un taux de resténose plus élevé et à un taux de survie plus faible. Dans une série de 3 554 patients consécutifs (715 patients DM) subissant des procédures de stenting dans un seul centre, l'incidence de la resténose et de l'occlusion totale du vaisseau par évaluation angiographique était significativement plus élevée chez les diabétiques. Des taux accrus de resténose ont été constamment démontrés dans un large éventail de types de lésions.

La physiopathologie de la resténose est considérée comme une séquence temporelle complexe d'interactions impliquant plusieurs facteurs cellulaires et mécaniques, notamment le recul élastique, la thrombose, l'hyperplasie intimale, l'élaboration de la matrice extracellulaire, l'apoptose, le stress oxydatif et le remodelage artériel défavorable ("rétrécissement artériel"). L'exposition des éléments sous-endothéliaux initie l'adhésion et l'activation des plaquettes. Les plaquettes activées au site de la lésion sécrètent des facteurs de croissance qui libèrent les cellules musculaires lisses de l'inhibition de la croissance et induisent leur prolifération et leur migration ultérieure de la média vers l'intima. La prolifération des cellules musculaires lisses se poursuit au-delà de la phase de dépôt plaquettaire. La matrice extracellulaire est produite et sécrétée par les cellules musculaires lisses qui ont migré dans la zone intimale lésée. Ce matériau de matrice hypocellulaire forme la majeure partie du tissu intimal. Bien que des facteurs mécaniques tels que le recul élastique précoce du vaisseau puissent jouer un rôle majeur après une angioplastie par ballonnet, ce mécanisme ne devrait pas affecter de manière significative les segments stentés car le stent fournit un échafaudage endovasculaire rigide. De même, le remodelage artériel tardif qui a été postulé comme un facteur significatif pour le développement de la resténose après ICP ne devrait pas avoir d'effet majeur dans le contexte des stents. Par conséquent, le principal mécanisme contribuant à la resténose intra-stent est l'hyperplasie agressive de l'intima.

Des études récentes démontrent que le DM est caractérisé par une hyperplasie intimale diffuse dans le segment stenté. Le DM est un prédicteur indépendant du volume d'hyperplasie intimale dans le stent. Le schéma de resténose du stent chez les patients atteints de diabète a tendance à être plus diffus et prolifératif et donc plus susceptible de conduire à une occlusion totale du vaisseau. Ceci est important car la resténose diffuse est difficile à gérer avec des procédures percutanées répétées.

Il a été postulé que l'hyperglycémie favorise le processus de resténose dans le diabète par les mécanismes suivants : i. dysfonctionnement des cellules endothéliales; ii. augmentation de l'agrégation plaquettaire et de la formation de thrombus ; iii. dysrégulation de l'expression du facteur de croissance; iv. dépôt anormal de matrice extracellulaire; v. isolement et produits avancés.

Les approches de prévention de la resténose du stent ont eu un effet limité. Les essais pharmacologiques ont universellement échoué à montrer une réduction des taux de resténose chez les sujets humains. Des rapports récents suggèrent que la radiothérapie (curiethérapie), appliquée en particulier localement via des cathéters ou via des stents radioactifs, a le potentiel de réduire la réponse proliférative. Bien que cette approche soit très prometteuse, il existe des problèmes logistiques non résolus, des problèmes de sécurité et des problèmes de coût qui limitent une application à grande échelle.

Des études préliminaires sur les stents à élution médicamenteuse montrent des promesses initiales dans la réduction des taux de resténose. Cependant, les revêtements d'endoprothèse peuvent contrecarrer le processus de resténose uniquement aux points où l'entretoise de l'endoprothèse s'oppose à la paroi artérielle et ont peu d'effet sur le tissu néointimal qui peut faire saillie entre les entretoises et dans la lumière. En outre, la curiethérapie et les revêtements de stent ne s'appliquent qu'aux segments stentés et au vaisseau, tandis que les réponses artérielles à une lésion par ballonnet peuvent également dépendre des caractéristiques de débit (c.-à-d. rhéologie) du récipient. Par conséquent, des stratégies alternatives qui ont un impact à la fois sur les processus locaux du site de dilatation et les processus systématiques sur le remodelage des vaisseaux et la rhéologie sont nécessaires.

Les données des essais cliniques suggèrent que le contrôle glycémique peut prévenir la resténose. Une étude récente portant sur des patients atteints de diabète de type 2 subissant une ICP avec stent a démontré une réduction significative à la fois de la zone néointimale et de l'indice néointimal chez les participants randomisés pour recevoir l'agent hypoglycémiant troglitazone. Les données d'observation de deux études de registre indiquent que les patients diabétiques avec une hémoglobine A1c bien contrôlée présentaient des taux de resténose plus faibles.

Plusieurs sources de données suggèrent que l'insuline est sûre et efficace pour contrôler le diabète et réduire les événements cardiovasculaires. L'étude DIGAMI récemment publiée dans laquelle des patients atteints d'infarctus du myocarde ont été randomisés pour recevoir une perfusion d'insuline suivie d'au moins trois mois d'insulinothérapie intensifiée a montré une réduction de 31 % de la mortalité chez les patients recevant une thérapie intensifiée. L'insuline sous-cutanée est utilisée en toute sécurité pour traiter le diabète depuis près de 80 ans. Les patients peuvent facilement apprendre à s'injecter et à titrer la réponse de l'insuline aux mesures de glucose capillaire à domicile. Plus de 85 % des patients atteints de diabète de type II qui ont commencé à prendre de l'insuline peuvent obtenir un contrôle métabolique sûr et efficace avec une injection par jour.

L'échographie intravasculaire est la technologie la plus directe et la plus sensible disponible pour la mesure du volume d'hyperplasie intravasculaire dans le stent. C'est la technologie qui est la plus susceptible de découvrir un avantage de l'insuline dans la réduction de la resténose, s'il en existe une. Cette méthodologie permettra de répondre à la question de recherche avec la plus petite taille d'échantillon possible. Des études récentes démontrent qu'une analyse transversale détaillée des stents intracoronaires pendant le retrait motorisé du cathéter IVUS est réalisable avec une excellente reproductibilité, sécurité et peut être stockée pour une analyse hors ligne. L'établissement d'un lien mécaniste entre le contrôle glycémique et la resténose soutiendra la conception d'études cliniques plus vastes évaluant les résultats cliniques.

Question d'étude principale

• Le contrôle intensif des niveaux de glucose avec de l'insuline chez les patients atteints de diabète réduit-il le volume de l'hyperplasie intimale dans le segment stenté, tel qu'évalué par échographie intravasculaire (IVUS) à 6 mois ? Question d'étude secondaire
• Le contrôle glycémique intensif avec l'insuline réduit-il la resténose, comme évalué par angiographie coronarienne quantitative (QCA) à 6 mois
• Un contrôle glycémique intensif avec de l'insuline prévient-il des événements cliniques tels que l'hospitalisation pour angor instable et pour insuffisance cardiaque congestive, infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral, revascularisation (ICP, PAC) et décès à 12 mois ?

Hypothèse principale :

·Le contrôle glycémique intensif avec l'insuline chez les patients diabétiques (DM) réduit l'hyperplasie intimale dans le segment stenté après revascularisation coronarienne percutanée

Hypothèse secondaire :

• La réduction de l'hyperplasie intimale est liée au degré de contrôle glycémique (c.-à-d. valeurs HbA1c); et
• La survie sans événement est améliorée chez les patients traités par insuline