Srovnání účinnosti a bezpečnosti monoterapie ezetimibem nebo statiny se současným podáváním obou

Statiny účinně snižují hladinu LDL cholesterolu v plazmě při nejnižších doporučených dávkách a následné zdvojnásobení dávky vede k mírnému dodatečnému snížení přibližně o ~6 %. U pacientů užívajících statiny je pozorována velká interindividuální variabilita ve velikosti odpovědi na snížení LDL, jak ukazují údaje poskytnuté P.I. od společnosti Merck & Co. Inc. Průměrné snížení plazmatických hladin LDL-C a variace v odpovědi (SD) jsou uvedeny pro ~300 subjektů užívajících pouze simvastatin, pouze ezetimib nebo oba ezetimib a simvastatin. Mechanismy odpovědné za tuto interindividuální variabilitu v odpovědi na snížení lipidů nejsou známy. Vliv etnického původu na snižování LDL spojené se statiny byl zkoumán pouze v jedné studii. V této studii byly učiněny cílené pokusy implementovat pokyny NCEP pro sekundární prevenci pomocí statinů. Cíle léčby hladin LDL-C v plazmě dosáhlo méně černochů než bílých, přestože byli častěji pozorováni na klinice a častěji jim byly měřeny lipoproteiny. Bylo navrženo, že tento rozdíl byl způsoben nižší shodou s drogovým režimem mezi černochy. Alternativním vysvětlením etnického rozdílu v odpovědi na terapii je to, že účinnost statinů se mezi etnickými skupinami liší.

Předpokládáme, že černoši budou pravděpodobně citlivější na látky, které inhibují absorpci cholesterolu a méně reagují na látky, které interferují se syntézou cholesterolu. Tato hypotéza je také založena na výsledcích nedávné studie provedené v naší laboratoři, která prokázala nižší hladiny lathosterolu u černochů než u bělochů. Lathosterol je prekurzorem cholesterolu, a proto je markerem de novo syntézy sterolu. Naproti tomu kampesterol je rostlinný sterol a jeho plazmatické hladiny se považují za indikátory absorpce sterolů. K přímému řešení otázky studie bude provedena intervenční studie, která porovná relativní účinnost ezetimibu a simvastatinu. V tomto cíli odpovíme na následující otázky:

• Reagují černoši, běloši a hispánci odlišně na simvastatin a ezetimib?
• Předpovídají výchozí hladiny necholesterolových sterolů a/nebo poměry kampesterol:lathosterol odezvu na léky snižující hladinu cholesterolu?
• Odráží nízká hladina lathosterolu v plazmě u černochů sníženou rychlost syntézy cholesterolu v důsledku zvýšené absorpce cholesterolu a je relativní citlivostí na dvě různé třídy látek snižujících hladinu LDL použitých v klinické studii týkající se rovnováhy mezi absorpcí a syntézou cholesterolu? u jednotlivce?

Konečným cílem je identifikovat genetické nebo metabolické indexy, které lze použít k individualizaci terapie snižující cholesterol, což umožní vybrat nejúčinnější terapeutický režim. To je zvláště důležité, má-li být dlouhodobá terapie snižující hladinu lipidů použita u jedinců, jejichž krátkodobé kardiovaskulární riziko je nízké, protože v tomto případě by bylo zvláště žádoucí používat nejúčinnější léky v nejnižších dávkách.

Bude se jednat o randomizovanou, dvojitě zaslepenou, placebem kontrolovanou, čtyřdobou, zkříženou studii o délce 26 týdnů zahrnující 3denní období screeningu; 2týdenní, jednoduše zaslepené zaváděcí období s placebem; a čtyři 6týdenní, dvojitě zaslepená léčebná období. Každý jedinec bude randomizován do jedné ze čtyř léčebných sekvencí. Randomizace bude stratifikována podle rasy (černá/bílá); oba černobílí jedinci budou rozděleni v poměru 1:1:1:1 do 4 léčebných sekvencí. Plán přidělení bude generován ve společnosti Merck a společnost Merck bude udržovat zaslepení. Existuje 10 povinných návštěv kliniky (návštěva 1,2,4,5,7,8,10,11,13,14) a 5 telefonních kontaktů (návštěva 3,6,9,12) uprostřed každé období léčby ke kontrole dodržování diety, studijních léků a požadavků na konzumaci alkoholu. Následné sledování po studii bude také provedeno telefonicky za účelem posouzení závažných nežádoucích účinků (návštěva 15). Celkový počet návštěv bude 15 (10 klinik a 5 telefonických). Každé léčebné období bude trvat asi 6 týdnů. Během screeningové návštěvy se subjekty podrobí fyzickému vyšetření, dietnímu hodnocení, vitálním funkcím (krevní tlak, srdeční frekvence a dýchání) a poskytnou vzorek krve (3 polévkové lžíce) pro rutinní chemické vyšetření (komplexní metabolický panel), kompletní krevní obraz, játra funkční testy, test štítné žlázy a stanovení hladiny cholesterolu v plazmě, triglyceridů a lipoproteinů pomocí beta odhadu) a vzorek moči. Subjekty splňující kritéria způsobilosti se naplánují k návratu na návštěvu 2, aby zahájili dvoutýdenní, jednoduše zaslepenou zaváděcí fázi placeba. Při návštěvě 3 budou jedinci, kteří podle počtu pilulek nevynechají více než dvě tablety léku z jednoduché slepé studie, randomizováni do jedné ze 4 léčebných sekvencí. Subjekty budou užívat 2 pilulky každý den. Při každé návštěvě budou provedeny vitální funkce. Na konci studia bude absolvována fyzická zkouška. Při všech návštěvách budou měřena chemická měření séra, hladiny cholesterolu a triglyceridů v plazmě, lipoproteinový cholesterol beta-kvantifikací, měření apolipoproteinu B a měření necholesterolových sterolů (odeberou se 3-4 polévkové lžíce krve). Analýzy budou opakovány v samostatném vzorku plazmy, pokud jsou data nekonzistentní nebo vyžadují ověření. Cirkulující hladiny necholesterolových sterolů budou měřeny plynovou chromatografií a hmotnostní spektrometrií, což je rutinní postup v naší laboratoři, ve stejných vzorcích. Po návštěvě 1 budou vyšetřovatelé zaslepeni k hodnotám lipidů/lipoproteinů. Při návštěvách 1 a 14 bude provedena hematologie a analýza moči. Během studie bude poskytováno dietní poradenství. DNA bude také extrahována z krevních vzorků získaných během pokusu, aby se prozkoumaly geny, které řídí metabolismus cholesterolu.