Comparación de la eficacia y la seguridad de la monoterapia con ezetimiba o estatinas con la coadministración de ambas

Las estatinas reducen eficazmente los niveles de colesterol LDL en plasma en las dosis más bajas recomendadas, y la duplicación subsiguiente de la dosis da como resultado una reducción adicional modesta de aproximadamente ~6%. Se observa una gran variabilidad interindividual en la magnitud de la respuesta de reducción de LDL en pacientes que toman estatinas, como lo revelan los datos proporcionados al P.I. por Merck & Co. Inc. Se proporcionan reducciones medias en los niveles plasmáticos de LDL-C y la variación en la respuesta (DE) para ~300 sujetos que toman solo simvastatina, solo ezetimiba o ambos, ezetimiba y simvastatina. Se desconocen los mecanismos responsables de esta variabilidad interindividual en la respuesta hipolipemiante. El efecto del origen étnico en la reducción de LDL asociada con las estatinas solo se ha examinado en un estudio. En este estudio, se realizaron intentos dirigidos a implementar las guías del NCEP para la prevención secundaria con estatinas. Menos negros que blancos alcanzaron la meta del tratamiento para los niveles plasmáticos de LDL-C, a pesar de ser vistos con más frecuencia en la clínica y de medir sus lipoproteínas con más frecuencia. Se propuso que esta diferencia se debía al menor cumplimiento del régimen farmacológico entre los negros. Una explicación alternativa para la diferencia étnica en respuesta a la terapia es que la efectividad de las estatinas difiere entre grupos étnicos.

Presumimos que es probable que los negros sean más sensibles a los agentes que inhiben la absorción de colesterol y menos sensibles a los agentes que interfieren con la síntesis de colesterol. Esta hipótesis también se basa en los resultados de un estudio reciente realizado en nuestro laboratorio que mostró niveles más bajos de latosterol en negros que en blancos. El latosterol es un precursor del colesterol y por lo tanto es un marcador de la síntesis de novo del esterol. Por el contrario, el campesterol es un esterol vegetal y se supone que sus niveles plasmáticos son indicadores de la absorción de esteroles. Para abordar directamente la pregunta del estudio, se llevará a cabo un estudio de intervención que compare la eficacia relativa de ezetimiba y simvastatina. En este objetivo responderemos a las siguientes preguntas:

• ¿Los negros, los blancos y los hispanos responden de manera diferente a la simvastatina y la ezetimiba?
• ¿Los niveles basales de esteroles no relacionados con el colesterol y/o las proporciones de campesterol:latosterol predicen la respuesta a los medicamentos para reducir el colesterol?
• ¿El bajo nivel de latosterol en plasma en los negros refleja tasas reducidas de síntesis de colesterol secundarias a una mayor absorción de colesterol, y la respuesta relativa a las dos clases diferentes de agentes reductores de LDL utilizados en el ensayo clínico está relacionada con el equilibrio entre la absorción y la síntesis de colesterol? en un individuo?

El objetivo final es identificar índices genéticos o metabólicos que puedan utilizarse para individualizar la terapia para reducir el colesterol, permitiendo seleccionar el régimen terapéutico más eficaz. Esto es especialmente importante si se va a utilizar un tratamiento hipolipemiante a largo plazo en personas cuyo riesgo cardiovascular a corto plazo es bajo, ya que sería especialmente deseable utilizar los fármacos más eficaces en las dosis más bajas en este contexto.

Este será un estudio cruzado aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de 4 períodos, de 26 semanas de duración que comprende un período de selección de 3 días; un período de preinclusión simple ciego con placebo de 2 semanas; y cuatro períodos de tratamiento doble ciego de 6 semanas. Cada individuo será aleatorizado a una de las cuatro secuencias de tratamiento. La aleatorización se estratificará por raza (negro/blanco); tanto los sujetos negros como los blancos se asignarán en una proporción de 1:1:1:1 a las 4 secuencias de tratamiento. El calendario de asignación se generará en Merck y Merck mantendrá el cegamiento. Hay 10 visitas clínicas requeridas (visita 1, 2, 4, 5, 7, 8, 10, 11, 13, 14) y 5 contactos telefónicos (visita 3, 6, 9, 12) en el punto medio de cada período de tratamiento para revisar el cumplimiento de la dieta, los medicamentos del estudio y los requisitos de consumo de alcohol. También se realizará un seguimiento postestudio vía telefónica para revisión de experiencias adversas graves (visita 15). El total de visitas será de 15 (10 clínicas y 5 telefónicas) Cada período de tratamiento durará unas 6 semanas. Durante la visita de selección, los sujetos se someterán a un examen físico, evaluación de la dieta, signos vitales (presión arterial, frecuencia cardíaca y respiración) y se les proporcionará una muestra de sangre (3 cucharadas) para análisis químicos de rutina (panel metabólico completo), hemograma completo, análisis hepático. pruebas de funcionamiento, prueba de tiroides y colesterol plasmático, medición de triglicéridos y colesterol lipoproteico por estimación beta) y una muestra de orina. Se programará que los sujetos que cumplan con los criterios de elegibilidad regresen a la Visita 2 para comenzar una fase de preinclusión simple ciego con placebo de dos semanas. En la Visita 3, los sujetos que, según el recuento de píldoras, no olviden más de dos tabletas del medicamento del estudio simple ciego serán asignados aleatoriamente a una de las 4 secuencias de tratamiento. Los sujetos tomarán 2 pastillas cada día. Se realizarán signos vitales en cada visita. Se completará un examen físico al final del estudio. En todas las visitas se medirán las mediciones de química sérica, los niveles de colesterol y triglicéridos en plasma, el colesterol de lipoproteínas por cuantificación beta, la medición de apolipoproteína B y la medición de esteroles no colesterol (se extraerán 3-4 cucharadas de sangre). Los análisis se repetirán en una muestra de plasma separada si los datos son inconsistentes o necesitan verificación. Los niveles circulantes de esteroles no colesterol se medirán mediante cromatografía de gases y espectrometría de masas, un procedimiento de rutina en nuestro laboratorio, en las mismas muestras. Los investigadores no conocerán los valores de lípidos/lipoproteínas después de la Visita 1. Se realizarán análisis de orina y hematología en las Visitas 1 y 14. Se proporcionará asesoramiento dietético durante el estudio. Además, se extraerá ADN de muestras de sangre obtenidas durante el ensayo para examinar los genes que controlan el metabolismo del colesterol.