Porównanie skuteczności i bezpieczeństwa monoterapii ezetymibem lub statyną z ich jednoczesnym podawaniem

Statyny skutecznie obniżają poziom cholesterolu LDL w osoczu przy najniższych zalecanych dawkach, a późniejsze podwojenie dawki skutkuje niewielką dodatkową redukcją o około ~6%. U pacjentów przyjmujących statyny obserwuje się dużą zmienność międzyosobniczą w zakresie odpowiedzi obniżającej poziom LDL, jak wynika z danych dostarczonych P.I. przez Merck & Co. Inc. Średnie zmniejszenie stężenia LDL-C w osoczu i zmienność odpowiedzi (SD) przedstawiono dla około 300 pacjentów przyjmujących samą symwastatynę, sam ezetymib lub zarówno ezetymib, jak i symwastatynę. Mechanizmy odpowiedzialne za tę międzyosobniczą zmienność odpowiedzi hipolipemizującej nie są znane. Wpływ pochodzenia etnicznego na obniżenie poziomu LDL związanego ze stosowaniem statyn zbadano tylko w jednym badaniu. W badaniu tym podjęto ukierunkowane próby wdrożenia wytycznych NCEP dotyczących profilaktyki wtórnej z zastosowaniem statyn. Mniej osób rasy czarnej niż rasy białej osiągnęło cel leczenia stężenia LDL-C w osoczu, pomimo częstszych wizyt w klinice i częstszego pomiaru poziomu lipoprotein. Zaproponowano, że różnica ta wynikała z niższej zgodności z reżimem lekowym wśród Czarnych. Alternatywnym wyjaśnieniem różnic etnicznych w odpowiedzi na terapię jest to, że skuteczność statyn różni się w zależności od grupy etnicznej.

Stawiamy hipotezę, że czarni prawdopodobnie będą bardziej wrażliwi na środki hamujące wchłanianie cholesterolu i mniej wrażliwi na środki zakłócające syntezę cholesterolu. Ta hipoteza opiera się również na wynikach niedawnego badania przeprowadzonego w naszym laboratorium, które wykazało niższy poziom lathosterolu u osób rasy czarnej niż u rasy białej. Latosterol jest prekursorem cholesterolu i dlatego jest markerem syntezy sterolu de novo. Natomiast kampesterol jest sterolem roślinnym i zakłada się, że jego poziom w osoczu jest wskaźnikiem wchłaniania sterolu. Aby bezpośrednio odpowiedzieć na pytanie badawcze, zostanie przeprowadzone badanie interwencyjne porównujące względną skuteczność ezetymibu i symwastatyny. W tym celu odpowiemy na następujące pytania:

• Czy osoby rasy czarnej, białej i Latynosów inaczej reagują na symwastatynę i ezetymib?
• Czy wyjściowe poziomy steroli niecholesterolowych i/lub stosunek kampesterol:lathosterol przewidują reakcję na leki obniżające poziom cholesterolu?
• Czy niski poziom lathosterolu w osoczu u osób rasy czarnej odzwierciedla zmniejszoną szybkość syntezy cholesterolu wtórną do zwiększonego wchłaniania cholesterolu i czy względna reakcja na dwie różne klasy środków obniżających poziom LDL stosowanych w badaniu klinicznym jest związana z równowagą między wchłanianiem a syntezą cholesterolu w osobniku?

Ostatecznym celem jest identyfikacja wskaźników genetycznych lub metabolicznych, które można wykorzystać do zindywidualizowania terapii obniżającej poziom cholesterolu, co pozwoli na wybór najskuteczniejszego schematu terapeutycznego. Jest to szczególnie ważne, jeśli długoterminowa terapia hipolipemizująca ma być stosowana u osób, u których krótkoterminowe ryzyko sercowo-naczyniowe jest niskie, ponieważ w tej sytuacji szczególnie pożądane byłoby stosowanie najskuteczniejszych leków w najniższych dawkach.

Będzie to randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo, 4-okresowe, krzyżowe badanie trwające 26 tygodni, obejmujące 3-dniowy okres przesiewowy; 2-tygodniowy okres wprowadzania placebo z pojedynczą ślepą próbą; oraz cztery 6-tygodniowe okresy leczenia metodą podwójnie ślepej próby. Każda osoba zostanie losowo przydzielona do jednej z czterech sekwencji leczenia. Randomizacja zostanie podzielona na warstwy według rasy (czarno-biała); obaj czarnoskórzy i biali pacjenci zostaną przydzieleni w stosunku 1:1:1:1 do 4 sekwencji leczenia. Harmonogram alokacji zostanie wygenerowany w firmie Merck, a firma Merck będzie utrzymywać zaślepienie. Wymaganych jest 10 wizyt w poradni (wizyta 1,2,4,5,7,8,10,11,13,14) i 5 kontaktów telefonicznych (wizyta 3,6,9,12) w połowie każdego okres leczenia w celu sprawdzenia zgodności z dietą, badanymi lekami i wymaganiami dotyczącymi spożycia alkoholu. Po zakończeniu badania zostanie również przeprowadzona telefoniczna obserwacja w celu przeglądu poważnych działań niepożądanych (wizyta 15). Wszystkich wizyt będzie 15 (10 w przychodni i 5 telefonicznych). Każdy okres leczenia będzie trwał około 6 tygodni. Podczas wizyty przesiewowej pacjenci przejdą badanie fizykalne, ocenę diety, parametry życiowe (ciśnienie krwi, tętno i oddech) oraz pobiorą próbkę krwi (3 łyżki stołowe) do rutynowych badań chemicznych (kompleksowy panel metaboliczny), pełnej morfologii krwi, wątroby testy czynnościowe, badanie tarczycy i pomiar poziomu cholesterolu, triglicerydów i lipoprotein w osoczu za pomocą oceny beta) oraz próbka moczu. Osoby spełniające kryteria kwalifikacyjne zostaną zaplanowane na wizytę 2, aby rozpocząć dwutygodniową fazę wstępną placebo z pojedynczą ślepą próbą. Podczas Wizyty 3 osoby, które na podstawie liczenia pigułek pominęły nie więcej niż dwie tabletki badanego leku z pojedynczą ślepą próbą, zostaną losowo przydzielone do jednej z 4 sekwencji leczenia. Pacjenci będą przyjmować 2 tabletki każdego dnia. Podczas każdej wizyty wykonywane będą parametry życiowe. Fizyczna zostanie zakończona na koniec badania. Pomiary chemiczne surowicy, poziom cholesterolu i trójglicerydów w osoczu, poziom cholesterolu lipoproteinowego metodą beta-ilościowego pomiaru, pomiar apolipoproteiny B i pomiar steroli niebędących cholesterolem będą mierzone podczas wszystkich wizyt (zostaną pobrane 3-4 łyżki krwi). Analizy zostaną powtórzone w oddzielnej próbce osocza, jeśli dane są niespójne lub wymagają weryfikacji. Poziomy krążących steroli noncholesterolowych będą mierzone za pomocą chromatografii gazowej i spektrometrii mas, rutynowej procedury w naszym laboratorium, w tych samych próbkach. Badacze zostaną zaślepieni na wartości lipidów/lipoprotein po wizycie 1. Hematologia i analiza moczu zostaną przeprowadzone podczas wizyt 1 i 14. W trakcie zajęć udzielane będą porady dietetyczne. Ponadto DNA zostanie wyekstrahowane z próbek krwi pobranych podczas próby w celu zbadania genów kontrolujących metabolizm cholesterolu.