Vergleich der Wirksamkeit und Sicherheit einer Ezetimib- oder Statin-Monotherapie mit der gleichzeitigen Verabreichung von beiden

Statine senken effektiv den Plasma-LDL-Cholesterinspiegel bei den niedrigsten empfohlenen Dosen, und eine anschließende Verdopplung der Dosis führt zu einer bescheidenen zusätzlichen Senkung von etwa 6 %. Bei Patienten, die Statine einnehmen, ist eine große interindividuelle Variabilität im Ausmaß der LDL-senkenden Reaktion zu beobachten, wie aus Daten hervorgeht, die dem P.I. von Merck & Co. Inc. Die mittleren Senkungen der LDL-C-Plasmaspiegel und die Variation in Response (SD) werden für ~300 Probanden angegeben, die nur Simvastatin, nur Ezetimib oder sowohl Ezetimib als auch Simvastatin einnahmen. Die Mechanismen, die für diese interindividuelle Variabilität der lipidsenkenden Reaktion verantwortlich sind, sind nicht bekannt. Der Einfluss der ethnischen Zugehörigkeit auf die Statin-assoziierte LDL-Senkung wurde nur in einer Studie untersucht. In dieser Studie wurde gezielt versucht, die NCEP-Richtlinien zur Sekundärprävention mit Statinen umzusetzen. Weniger Schwarze als Weiße erreichten das Ziel der Behandlung der Plasma-LDL-C-Spiegel, obwohl sie häufiger in der Klinik gesehen wurden und ihre Lipoproteine ​​häufiger gemessen wurden. Es wurde vorgeschlagen, dass dieser Unterschied auf die geringere Compliance mit dem Arzneimittelregime bei Schwarzen zurückzuführen ist. Eine alternative Erklärung für den ethnischen Unterschied im Ansprechen auf die Therapie ist, dass die Wirksamkeit von Statinen zwischen den ethnischen Gruppen unterschiedlich ist.

Wir nehmen an, dass Schwarze wahrscheinlich besser auf Mittel ansprechen, die die Cholesterinabsorption hemmen, und weniger auf Mittel, die die Cholesterinsynthese stören. Diese Hypothese basiert auch auf den Ergebnissen einer kürzlich in unserem Labor durchgeführten Studie, die niedrigere Lathostolspiegel bei Schwarzen als bei Weißen zeigte. Lathosterol ist ein Vorläufer von Cholesterin und daher ein Marker für die De-novo-Synthese des Sterols. Im Gegensatz dazu ist Campesterol ein Pflanzensterol, und seine Plasmaspiegel gelten als Indikatoren für die Sterinabsorption. Um die Studienfrage direkt zu adressieren, wird eine Interventionsstudie durchgeführt, die die relative Wirksamkeit von Ezetimib und Simvastatin vergleicht. Dazu beantworten wir folgende Fragen:

• Reagieren Schwarze, Weiße und Hispanics unterschiedlich auf Simvastatin und Ezetimib?
• Sagen die Baseline-Spiegel von Nichtcholesterinsterolen und/oder die Campesterol:Lathosterin-Verhältnisse das Ansprechen auf cholesterinsenkende Medikamente voraus?
• Reflektiert der niedrige Plasma-Lathosterinspiegel bei Schwarzen reduzierte Raten der Cholesterinsynthese als Folge einer erhöhten Cholesterinabsorption, und ist die relative Reaktionsfähigkeit auf die zwei verschiedenen Klassen von LDL-Senkern, die in der klinischen Studie verwendet wurden, im Zusammenhang mit dem Gleichgewicht zwischen Cholesterinabsorption und -synthese? bei einer Einzelperson?

Das ultimative Ziel besteht darin, genetische oder metabolische Indizes zu identifizieren, die zur Individualisierung der cholesterinsenkenden Therapie verwendet werden können, um die Auswahl des wirksamsten therapeutischen Schemas zu ermöglichen. Dies ist besonders wichtig, wenn eine lipidsenkende Langzeittherapie bei Personen angewendet werden soll, deren kurzfristiges kardiovaskuläres Risiko gering ist, da es besonders wünschenswert wäre, die wirksamsten Medikamente in den niedrigsten Dosen in dieser Situation zu verwenden.

Dies wird eine randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte Crossover-Studie über 4 Perioden mit einer Dauer von 26 Wochen sein, die eine 3-tägige Screening-Periode umfasst; eine 2-wöchige, einfach verblindete Placebo-Run-in-Periode; und vier 6-wöchige, doppelblinde Behandlungsperioden. Jede Person wird randomisiert einer der vier Behandlungssequenzen zugeteilt. Die Randomisierung wird nach Rasse (Schwarz/Weiß) geschichtet; Sowohl schwarze als auch weiße Probanden werden im Verhältnis 1:1:1:1 den 4 Behandlungssequenzen zugeteilt. Der Allokationsplan wird bei Merck erstellt und Merck wird die Verblindung aufrechterhalten. Es gibt 10 erforderliche Klinikbesuche (Besuch 1,2,4,5,7,8,10,11,13,14) und 5 Telefonkontakte (Besuch 3,6,9,12) in der Mitte von jedem Behandlungszeitraum, um die Einhaltung der Diät, der Studienmedikation und der Anforderungen an den Alkoholkonsum zu überprüfen. Eine Nachuntersuchung nach der Studie wird auch telefonisch durchgeführt, um schwerwiegende Nebenwirkungen zu überprüfen (Besuch 15). Insgesamt werden 15 Besuche durchgeführt (10 in der Klinik und 5 telefonisch). Jede Behandlungsperiode dauert etwa 6 Wochen. Während des Screening-Besuchs werden die Probanden einer körperlichen Untersuchung, Ernährungsbeurteilung, Vitalzeichen (Blutdruck, Herzfrequenz und Atmung) unterzogen und liefern eine Blutprobe (3 Esslöffel) für routinemäßige chemische Untersuchungen (metabolisches umfassendes Panel), ein vollständiges Blutbild, Leber Funktionstests, Schilddrüsentest und Plasmacholesterin-, Triglycerid- und Lipoproteincholesterinmessung durch Beta-Schätzung) und eine Urinprobe. Probanden, die die Zulassungskriterien erfüllen, werden planmäßig zu Visite 2 zurückkehren, um eine zweiwöchige Single-Blind-Placebo-Run-in-Phase zu beginnen. Bei Besuch 3 werden Probanden, die nach Pillenzahl nicht mehr als zwei Tabletten der einfach verblindeten Studienmedikation auslassen, randomisiert einer der 4 Behandlungssequenzen zugeteilt. Die Probanden nehmen jeden Tag 2 Pillen ein. Vitalfunktionen werden bei jedem Besuch durchgeführt. Am Ende der Studie wird eine körperliche Untersuchung durchgeführt. Serumchemiemessungen, Plasmacholesterin- und Triglyceridspiegel, Lipoproteincholesterin durch Beta-Quantifizierung, Messung von Apolipoprotein B und Messung von Nicht-Cholesterinsterolen werden bei allen Besuchen gemessen (3-4 Esslöffel Blut werden entnommen). Die Analysen werden in einer separaten Plasmaprobe wiederholt, wenn die Daten widersprüchlich sind oder überprüft werden müssen. Zirkulierende Konzentrationen von Nicht-Cholesterin-Sterolen werden in denselben Proben durch Gaschromatographie und Massenspektrometrie, einem Routineverfahren in unserem Labor, gemessen. Die Lipid-/Lipoproteinwerte werden den Ermittlern nach Besuch 1 verblindet. Hämatologie und Urinanalyse werden bei den Besuchen 1 und 14 durchgeführt. Während des Studiums wird eine Ernährungsberatung angeboten. Außerdem wird DNA aus Blutproben extrahiert, die während der Studie gewonnen wurden, um Gene zu untersuchen, die den Cholesterinstoffwechsel steuern.