Sammenligning av effekt og sikkerhet av ezetimib eller statin monoterapi med samtidig administrering av begge

Statiner senker effektivt plasma-LDL-kolesterolnivået ved de laveste anbefalte dosene, og påfølgende dobling av dosen resulterer i en beskjeden ytterligere reduksjon på ca. ~6%. En stor interindividuell variasjon i omfanget av den LDL-senkende responsen er sett hos pasienter som tar statiner, som avslørt av data gitt til P.I. av Merck & Co. Inc. Gjennomsnittlige reduksjoner i plasmanivåer av LDL-C og variasjonen i respons (SD) er gitt for ~300 personer som bare tar simvastatin, bare ezetimibe eller både ezetimibe og simvastatin. Mekanismene som er ansvarlige for denne interindividuelle variasjonen i lipidsenkende respons er ikke kjent. Effekten av etnisitet på den statinassosierte LDL-senkingen er kun undersøkt i én studie. I denne studien ble det gjort målrettede forsøk på å implementere NCEP-retningslinjene for sekundær forebygging ved bruk av statiner. Færre svarte enn hvite nådde målet om behandling for plasma-LDL-C-nivåer, til tross for at de ble sett hyppigere på klinikken og at lipoproteinene ble målt oftere. Det ble foreslått at denne forskjellen skyldtes lavere etterlevelse av legemiddelregimet blant svarte. En alternativ forklaring på den etniske forskjellen i respons på terapi er at effektiviteten til statiner er forskjellig mellom etniske grupper.

Vi antar at svarte sannsynligvis vil være mer responsive på midler som hemmer kolesterolabsorpsjon og mindre responsive på midler som forstyrrer kolesterolsyntesen. Denne hypotesen er også basert på resultatene av en nylig studie utført i laboratoriet vårt som viste lavere nivåer av latosterol hos svarte enn hos hvite. Lathosterol er en forløper for kolesterol og er derfor en markør for de novo syntese av sterol. I motsetning til dette er campesterol en plantesterol, og plasmanivåene antas å være indikatorer på sterolabsorpsjon. For å adressere studiespørsmålet direkte, vil det bli utført en intervensjonsstudie som sammenligner den relative effekten av ezetimib og simvastatin. I dette målet vil vi svare på følgende spørsmål:

• Reagerer svarte, hvite og latinamerikanere forskjellig på simvastatin og ezetimibe?
• Forutsier baselinenivåer av ikke-kolesterolsteroler og/eller campesterol:lathosterol-forhold respons på kolesterolsenkende legemidler?
• Gjenspeiler det lave nivået av plasma-latosterol hos svarte reduserte hastigheter av kolesterolsyntese sekundært til økt kolesterolabsorpsjon, og er den relative responsen til de to forskjellige klassene av LDL-senkende midler brukt i den kliniske studien relatert til balansen mellom kolesterolabsorpsjon og syntese hos et individ?

Det endelige målet er å identifisere genetiske eller metabolske indekser som kan brukes til å individualisere kolesterolsenkende terapi, slik at det mest effektive terapeutiske regimet kan velges. Dette er spesielt viktig hvis langvarig lipidsenkende terapi skal brukes til personer med lav kortsiktig kardiovaskulær risiko, siden det vil være spesielt ønskelig å bruke de mest effektive medikamentene i de laveste dosene i denne settingen.

Dette vil være en randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert, 4-perioders, crossover-studie av 26 ukers varighet som omfatter en 3-dagers screeningperiode; en 2-ukers, enkeltblind placebo-innkjøringsperiode; og fire 6-ukers dobbeltblinde behandlingsperioder. Hvert individ vil bli randomisert til en av de fire behandlingssekvensene. Randomisering vil bli stratifisert etter rase (svart/hvitt); både svarte og hvite emner vil bli tildelt i forholdet 1:1:1:1 til de 4 behandlingssekvensene. Tildelingsplanen vil bli generert hos Merck og Merck vil opprettholde blindingen. Det er 10 påkrevde klinikkbesøk (besøk 1,2,4,5,7,8,10,11,13,14) og 5 telefonkontakter (besøk 3,6,9,12) i midten av hver behandlingsperiode for å vurdere samsvar med kosthold, studiemedisiner og krav til alkoholforbruk. Det vil også bli gjennomført en post-studie oppfølging via telefon for alvorlig uønsket erfaringsgjennomgang (besøk 15). Totalt vil besøkene være 15 (10 klinikker og 5 telefoner) Hver behandlingsperiode vil vare ca 6 uker. Under screeningbesøket vil forsøkspersonene gjennomgå en fysisk undersøkelse, kostholdsvurdering, vitale tegn (blodtrykk, hjertefrekvens og respirasjon), og gi blodprøve (3 ss) for rutinekjemi (metabolsk omfattende panel), fullstendig blodtelling, lever funksjonstester, skjoldbruskkjerteltest og plasmakolesterol, triglyserid- og lipoproteinkolesterolmåling ved beta-estimering), og en urinprøve. Personer som oppfyller kvalifikasjonskriteriene vil planlegges å returnere til besøk 2 for å starte en to-ukers enkeltblind placebo-innkjøringsfase. Ved besøk 3 vil forsøkspersoner som etter pilleantall ikke glemmer mer enn to tabletter av den enkeltblinde studiemedisinen, randomiseres til en av de 4 behandlingssekvensene. Forsøkspersonene vil ta 2 piller hver dag. Vitale tegn vil bli utført ved hvert besøk. En fysisk vil bli fullført ved slutten av studiet. Serumkjemimålinger, plasmakolesterol- og triglyseridnivåer, lipoproteinkolesterol ved beta-kvantifisering, måling av apolipoprotein B og måling av ikke-kolesterolsteroler vil bli målt ved alle besøk (3-4 ss blod vil bli tappet). Analysene vil bli gjentatt i en egen plasmaprøve dersom dataene er inkonsistente eller trenger verifisering. Sirkulerende nivåer av ikke-kolesterolsteroler vil bli målt ved gasskromatografi og massespektrometri, en rutineprosedyre i vårt laboratorium, i de samme prøvene. Undersøkere vil bli blindet for lipid/lipoproteinverdier etter besøk 1. Hematologi og urinanalyse vil bli utført ved besøk 1 og 14. Kostholdsveiledning vil bli gitt under studien. DNA vil også bli ekstrahert fra blodprøver innhentet under forsøket for å undersøke gener som kontrollerer kolesterolmetabolismen.