Confronto di efficacia e sicurezza della monoterapia con ezetimibe o statine rispetto alla co-somministrazione di entrambi

Le statine abbassano efficacemente i livelli plasmatici di colesterolo LDL alle dosi più basse raccomandate e il successivo raddoppio del dosaggio si traduce in una modesta riduzione aggiuntiva di circa ~ 6%. Nei pazienti che assumono statine si osserva un'ampia variabilità interindividuale nell'entità della risposta di riduzione delle LDL, come rivelato dai dati forniti al P.I. di Merck & Co. Inc. Le riduzioni medie dei livelli plasmatici di LDL-C e la variazione della risposta (DS) sono fornite per ~300 soggetti che assumevano solo simvastatina, solo ezetimibe o sia ezetimibe che simvastatina. I meccanismi responsabili di questa variabilità interindividuale nella risposta ipolipemizzante non sono noti. L'effetto dell'etnia sull'abbassamento delle LDL associato alle statine è stato esaminato solo in uno studio. In questo studio, sono stati fatti tentativi mirati per implementare le linee guida del NCEP per la prevenzione secondaria utilizzando le statine. Meno neri rispetto ai bianchi hanno raggiunto l'obiettivo del trattamento per i livelli plasmatici di LDL-C, nonostante fossero visti più frequentemente in clinica e le loro lipoproteine ​​fossero misurate più spesso. È stato proposto che questa differenza fosse dovuta alla minore adesione al regime farmacologico tra i neri. Una spiegazione alternativa per la differenza etnica nella risposta alla terapia è che l'efficacia delle statine differisce tra i gruppi etnici.

Ipotizziamo che i neri siano probabilmente più sensibili agli agenti che inibiscono l'assorbimento del colesterolo e meno sensibili agli agenti che interferiscono con la sintesi del colesterolo. Questa ipotesi si basa anche sui risultati di un recente studio condotto nel nostro laboratorio che ha mostrato livelli di latisterolo inferiori nei neri rispetto ai bianchi. Il latisterolo è un precursore del colesterolo e quindi è un marcatore della sintesi de novo dello sterolo. Al contrario, il campesterolo è uno sterolo vegetale e si presume che i suoi livelli plasmatici siano indicatori dell'assorbimento degli steroli. Per affrontare direttamente la questione dello studio, verrà condotto uno studio di intervento che confronta l'efficacia relativa di ezetimibe e simvastatina. A questo scopo risponderemo alle seguenti domande:

• Neri, bianchi e ispanici rispondono in modo diverso a simvastatina ed ezetimibe?
• I livelli basali di steroli diversi dal colesterolo e/o il rapporto campesterolo:latesterolo predicono la risposta ai farmaci che abbassano il colesterolo?
• Il basso livello di latisterolo plasmatico nei neri riflette tassi ridotti di sintesi del colesterolo secondaria all'aumento dell'assorbimento del colesterolo, ed è la reattività relativa alle due diverse classi di agenti di riduzione delle LDL utilizzate nella sperimentazione clinica correlata all'equilibrio tra assorbimento e sintesi del colesterolo in un individuo?

L'obiettivo finale è identificare indici genetici o metabolici che possano essere utilizzati per individualizzare la terapia ipocolesterolemizzante, consentendo di selezionare il regime terapeutico più efficace. Ciò è particolarmente importante se la terapia ipolipemizzante a lungo termine deve essere utilizzata in individui il cui rischio cardiovascolare a breve termine è basso poiché sarebbe particolarmente desiderabile utilizzare i farmaci più efficaci alle dosi più basse in questa impostazione.

Questo sarà uno studio crossover randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, a 4 periodi, della durata di 26 settimane comprendente un periodo di screening di 3 giorni; un periodo di run-in con placebo in singolo cieco di 2 settimane; e quattro periodi di trattamento in doppio cieco di 6 settimane. Ogni individuo verrà randomizzato a una delle quattro sequenze di trattamento. La randomizzazione sarà stratificata per razza (Nero/Bianco); entrambi i soggetti Black e White saranno assegnati in un rapporto 1:1:1:1 alle 4 sequenze di trattamento. Il programma di allocazione sarà generato da Merck e Merck manterrà l'accecamento. Sono richieste 10 visite cliniche (visita 1, 2, 4, 5, 7, 8, 10, 11, 13, 14) e 5 contatti telefonici (visita 3, 6, 9, 12) a metà di ciascuna periodo di trattamento per rivedere la conformità con la dieta, i farmaci in studio e i requisiti di consumo di alcol. Verrà condotto anche un follow-up post-studio via telefono per la revisione delle esperienze avverse gravi (visita 15). Le visite totali saranno 15 (10 cliniche e 5 telefoniche) Ogni periodo di trattamento durerà circa 6 settimane. Durante la visita di screening, i soggetti saranno sottoposti a un esame fisico, una valutazione dietetica, segni vitali (pressione sanguigna, frequenza cardiaca e respirazione) e forniranno un campione di sangue (3 cucchiai) per esami chimici di routine (pannello metabolico completo), emocromo completo, analisi del fegato test di funzionalità, test della tiroide e livelli plasmatici di colesterolo, trigliceridi e colesterolo lipoproteico mediante stima dei beta) e un campione di urina. I soggetti che soddisfano i criteri di ammissibilità saranno programmati per tornare per la Visita 2 per iniziare una fase di rodaggio del placebo in singolo cieco di due settimane. Alla Visita 3, i soggetti che, in base al conteggio delle pillole, non perdono più di due compresse del farmaco in studio in singolo cieco verranno randomizzati a una delle 4 sequenze di trattamento. I soggetti prenderanno 2 pillole ogni giorno. I segni vitali verranno eseguiti ad ogni visita. Un fisico sarà completato alla fine dello studio. A tutte le visite verranno misurati i parametri chimici del siero, i livelli plasmatici di colesterolo e trigliceridi, il colesterolo delle lipoproteine ​​mediante quantificazione beta, la misurazione dell'apolipoproteina B e la misurazione degli steroli diversi dal colesterolo (verranno prelevati 3-4 cucchiai di sangue). Le analisi verranno ripetute in un campione di plasma separato se i dati sono incoerenti o necessitano di verifica. I livelli circolanti di steroli diversi dal colesterolo saranno misurati mediante gascromatografia e spettrometria di massa, una procedura di routine nel nostro laboratorio, negli stessi campioni. Gli investigatori saranno accecati dai valori lipidici / lipoproteici dopo la visita 1. L'ematologia e l'analisi delle urine saranno eseguite alle visite 1 e 14. Durante lo studio verrà fornita consulenza dietetica. Inoltre, il DNA verrà estratto dai campioni di sangue ottenuti durante la sperimentazione per esaminare i geni che controllano il metabolismo del colesterolo.