Vergelijking van de werkzaamheid en veiligheid van monotherapie met ezetimibe of statines en gelijktijdige toediening van beide

Statines verlagen effectief het LDL-cholesterolgehalte in het plasma bij de laagst aanbevolen doseringen, en daaropvolgende verdubbeling van de dosering resulteert in een bescheiden extra verlaging van ongeveer ~6%. Een grote interindividuele variabiliteit in de omvang van de LDL-verlagende respons wordt waargenomen bij patiënten die statines gebruiken, zoals bleek uit gegevens die aan de P.I. door Merck & Co. Inc. Gemiddelde verlagingen van plasmaspiegels van LDL-C en de variatie in respons (SD) worden gegeven voor ~300 proefpersonen die alleen simvastatine, alleen ezetimibe of zowel ezetimibe als simvastatine gebruikten. De mechanismen die verantwoordelijk zijn voor deze interindividuele variabiliteit in lipidenverlagende respons zijn niet bekend. Het effect van etniciteit op de statine-geassocieerde LDL-verlaging is slechts in één studie onderzocht. In deze studie is gericht geprobeerd de NCEP-richtlijnen voor secundaire preventie met behulp van statines te implementeren. Minder zwarten dan blanken bereikten het doel van de behandeling van LDL-C-waarden in het plasma, ondanks dat ze vaker in de kliniek werden gezien en hun lipoproteïnen vaker werden gemeten. Er werd voorgesteld dat dit verschil te wijten was aan een lagere therapietrouw onder zwarten. Een alternatieve verklaring voor het etnisch verschil in respons op therapie is dat de effectiviteit van statines verschilt tussen etnische groepen.

Onze hypothese is dat zwarten waarschijnlijk beter reageren op middelen die de opname van cholesterol remmen en minder reageren op middelen die de cholesterolsynthese verstoren. Deze hypothese is ook gebaseerd op de resultaten van een recente studie uitgevoerd in ons laboratorium die lagere niveaus van lathosterol aantoonde bij zwarten dan bij blanken. Lathosterol is een voorloper van cholesterol en daarom is het een marker van de novo-synthese van het sterol. Campesterol daarentegen is een plantensterol en de plasmaspiegels ervan worden verondersteld indicatoren te zijn voor de absorptie van sterolen. Om direct op de onderzoeksvraag in te gaan zal een interventiestudie worden uitgevoerd die de relatieve werkzaamheid van ezetimibe en simvastatine vergelijkt. In dit doel zullen we de volgende vragen beantwoorden:

• Reageren zwarten, blanken en Iberiërs anders op simvastatine en ezetimibe?
• Voorspellen basislijnwaarden van niet-cholesterolsterolen en/of de campesterol:lathosterol-ratio's de reactie op cholesterolverlagende medicijnen?
• Weerspiegelt het lage niveau van lathosterol in het plasma bij zwarten verminderde snelheden van cholesterolsynthese secundair aan verhoogde cholesterolabsorptie, en is de relatieve respons op de twee verschillende klassen van LDL-verlagende middelen die in de klinische studie werden gebruikt, gerelateerd aan de balans tussen cholesterolabsorptie en -synthese bij een individu?

Het uiteindelijke doel is het identificeren van genetische of metabolische indicatoren die kunnen worden gebruikt om cholesterolverlagende therapie te individualiseren, waardoor het meest effectieve therapeutische regime kan worden geselecteerd. Dit is vooral belangrijk als langdurige lipidenverlagende therapie moet worden gebruikt bij personen met een laag cardiovasculair risico op korte termijn, aangezien het in deze setting bijzonder wenselijk zou zijn om de meest effectieve geneesmiddelen met de laagste doses te gebruiken.

Dit wordt een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde cross-overstudie met 4 perioden van 26 weken, bestaande uit een screeningperiode van 3 dagen; een 2 weken durende, enkelblinde placebo-inloopperiode; en vier dubbelblinde behandelingsperioden van zes weken. Elk individu wordt gerandomiseerd naar een van de vier behandelingsreeksen. Randomisatie zal worden gestratificeerd per ras (zwart/wit); zowel zwarte als blanke proefpersonen worden in een verhouding van 1:1:1:1 toegewezen aan de 4 behandelingsreeksen. Het toewijzingsschema wordt gegenereerd bij Merck en Merck zorgt voor de blindering. Er zijn 10 verplichte kliniekbezoeken (bezoek 1,2,4,5,7,8,10,11,13,14), en 5 telefonische contacten (bezoek 3,6,9,12) in het midden van elk behandelingsperiode om de naleving van dieet-, studiemedicatie- en alcoholconsumptievereisten te beoordelen. Een follow-up na het onderzoek zal ook telefonisch worden uitgevoerd voor een beoordeling van ernstige bijwerkingen (bezoek 15). Het totale aantal bezoeken is 15 (10 kliniek en 5 telefonisch). Elke behandelperiode duurt ongeveer 6 weken. Tijdens het screeningsbezoek ondergaan de proefpersonen een lichamelijk onderzoek, een dieetbeoordeling, vitale functies (bloeddruk, hartslag en ademhaling) en bloedmonsters (3 eetlepels) voor routinematige chemie (metabolisch uitgebreid panel), volledig bloedbeeld, lever functietesten, schildkliertest en plasmacholesterol-, triglyceride- en lipoproteïnecholesterolmeting door bèta-schatting) en een urinemonster. Proefpersonen die aan de geschiktheidscriteria voldoen, zullen worden ingepland om terug te keren voor Bezoek 2 om te beginnen met een twee weken durende enkelblinde placebo-inloopfase. Bij bezoek 3 worden proefpersonen die, op basis van het aantal pillen, niet meer dan twee tabletten van de enkelblinde studiemedicatie missen, gerandomiseerd naar een van de 4 behandelingsreeksen. Proefpersonen nemen elke dag 2 pillen. Bij elk bezoek worden vitale functies uitgevoerd. Aan het einde van het onderzoek wordt een lichamelijk onderzoek uitgevoerd. Chemische serummetingen, plasmacholesterol- en triglycerideniveaus, lipoproteïne-cholesterol door bèta-kwantificering, meting van apolipoproteïne B en meting van niet-cholesterolsterolen zullen bij alle bezoeken worden gemeten (er zullen 3-4 eetlepels bloed worden afgenomen). De analyses worden herhaald in een afzonderlijk plasmamonster als de gegevens niet consistent zijn of moeten worden geverifieerd. Circulerende niveaus van niet-cholesterolsterolen zullen worden gemeten door middel van gaschromatografie en massaspectrometrie, een routineprocedure in ons laboratorium, in dezelfde monsters. Onderzoekers zullen na bezoek 1 blind zijn voor lipiden-/lipoproteïnewaarden. Hematologie en urineonderzoek zullen worden uitgevoerd bij bezoeken 1 en 14. Tijdens het onderzoek wordt dieetadvies gegeven. Ook zal DNA worden geëxtraheerd uit bloedmonsters die tijdens de proef zijn verkregen om genen te onderzoeken die het cholesterolmetabolisme regelen.