Etsetimibi- tai statiinimonoterapian tehon ja turvallisuuden vertailu molempien samanaikaiseen antamiseen

Statiinit alentavat tehokkaasti plasman LDL-kolesterolitasoa pienimmillä suositelluilla annoksilla, ja myöhempi annoksen kaksinkertaistaminen johtaa vaatimattomaan, noin 6 %:n lisäalennukseen. Statiineja käyttävillä potilailla havaitaan suurta yksilöiden välistä vaihtelua LDL-tasoa alentavan vasteen suuruudessa, kuten P.I:lle toimitetut tiedot osoittavat. by Merck & Co. Inc. Plasman LDL-kolesterolipitoisuuden keskimääräinen lasku ja vasteen vaihtelu (SD) on esitetty noin 300 koehenkilölle, jotka ottavat vain simvastatiinia, vain etsetimibia tai sekä etsetimibia että simvastatiinia. Mekanismeja, jotka ovat vastuussa tästä yksilöiden välisestä vaihtelusta lipidejä alentavassa vasteessa, ei tunneta. Etnisen taustan vaikutusta statiiniin liittyvään LDL-tason laskuun on tutkittu vain yhdessä tutkimuksessa. Tässä tutkimuksessa yritettiin toteuttaa kohdennettuja NCEP-ohjeita statiineja käyttävälle sekundaariehkäisylle. Vähemmän mustia kuin valkoisia saavutti plasman LDL-kolesterolipitoisuuden hoitotavoitteen, vaikka heitä tavattiin useammin klinikalla ja heidän lipoproteiininsa mitattiin useammin. Ehdotettiin, että tämä ero johtui mustien huonommasta noudattamisesta lääkehoidon kanssa. Vaihtoehtoinen selitys etniselle erolle terapiassa on se, että statiinien tehokkuus vaihtelee etnisten ryhmien välillä.

Oletamme, että mustat reagoivat todennäköisesti paremmin aineisiin, jotka estävät kolesterolin imeytymistä, ja vähemmän herkästi kolesterolin synteesiä häiritseville aineille. Tämä hypoteesi perustuu myös laboratoriossamme äskettäin tehdyn tutkimuksen tuloksiin, jotka osoittivat matalampia latosterolipitoisuuksia mustilla kuin valkoisilla. Latosteroli on kolesterolin esiaste ja siksi se on sterolin de novo -synteesin merkki. Sitä vastoin kampesteroli on kasvisteroli, ja sen plasmapitoisuuksien oletetaan osoittavan sterolien imeytymistä. Tutkimuskysymykseen suoraan vastaamiseksi suoritetaan interventiotutkimus, jossa verrataan etsetimibin ja simvastatiinin suhteellista tehoa. Tässä tarkoituksessa vastaamme seuraaviin kysymyksiin:

• Vastaavatko mustat, valkoiset ja latinalaisamerikkalaiset eri tavalla simvastatiiniin ja etsetimibiin?
• Ennustavatko ei-kolesterolisterolien lähtötasot ja/tai kampesteroli:latosterolisuhteet vastetta kolesterolia alentaviin lääkkeisiin?
• Kuvastaako mustien plasman latosterolin alhainen taso kolesterolin synteesin hidastuneita nopeuksia, jotka johtuvat lisääntyneen kolesterolin imeytymisestä, ja onko suhteellinen herkkyys kahdelle eri luokan LDL-tasoa alentaville aineille, joita käytettiin kliinisissä tutkimuksissa, jotka liittyvät kolesterolin imeytymisen ja synteesin väliseen tasapainoon yksilössä?

Lopullisena tavoitteena on tunnistaa geneettiset tai metaboliset indeksit, joita voidaan käyttää kolesterolia alentavan hoidon yksilöimiseen, jolloin voidaan valita tehokkain hoito-ohjelma. Tämä on erityisen tärkeää, jos pitkäaikaista lipidejä alentavaa hoitoa käytetään henkilöillä, joiden lyhytaikainen kardiovaskulaarinen riski on alhainen, koska tässä tilanteessa olisi erityisen toivottavaa käyttää tehokkaimpia lääkkeitä pienin annoksina.

Tämä on satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu, 4-jaksoinen, 26 viikon pituinen jakotutkimus, joka sisältää 3 päivän seulontajakson; 2 viikon kertasokko lumelääkkeen sisäänajojakso; ja neljä 6 viikon kaksoissokkohoitojaksoa. Jokainen henkilö satunnaistetaan johonkin neljästä hoitojaksosta. Satunnaistaminen ositetaan rodun mukaan (musta/valkoinen); sekä mustat että valkoiset kohteet jaetaan suhteessa 1:1:1:1 neljään hoitojaksoon. Jakoaikataulu luodaan Merckissä ja Merck ylläpitää sokaisua. Jokaisen puolivälissä on 10 vaadittua klinikkakäyntiä (käynti 1,2,4,5,7,8,10,11,13,14) ja 5 puhelinkontaktia (3,6,9,12). hoitojakson, jotta voidaan tarkistaa ruokavalion, tutkimuslääkkeiden ja alkoholin kulutusvaatimusten noudattaminen. Tutkimuksen jälkeinen seuranta suoritetaan myös puhelimitse vakavien haitallisten kokemusten arvioimiseksi (käynti 15). Käyntejä on yhteensä 15 (10 klinikkaa ja 5 puhelinta). Jokainen hoitojakso kestää noin 6 viikkoa. Seulontakäynnin aikana koehenkilöille tehdään fyysinen koe, ruokavalion arviointi, elintärkeät merkit (verenpaine, syke ja hengitys) ja verinäyte (3 ruokalusikallista) rutiinikemiaa varten (aineenvaihdunnan kattava paneeli), täydellinen verenkuva, maksa toimintakokeet, kilpirauhastesti ja plasman kolesteroli-, triglyseridi- ja lipoproteiinikolesterolimittaus beeta-arvioinnilla) ja virtsanäyte. Kelpoisuuskriteerit täyttävien koehenkilöiden on määrä palata vierailulle 2 aloittaakseen kahden viikon yksisokkoutetun lumelääkejakson. Vierailulla 3 koehenkilöt, jotka pillerimäärän mukaan jättävät väliin enintään kaksi tablettia yksisokkotutkimuslääkitystä, satunnaistetaan johonkin neljästä hoitojaksosta. Koehenkilöt ottavat 2 pilleriä joka päivä. Elintoiminnot tehdään jokaisella käynnillä. Fyysinen koe suoritetaan tutkimuksen lopussa. Kaikilla käynneillä mitataan seerumin kemialliset mittaukset, plasman kolesteroli- ja triglyseriditasot, lipoproteiinikolesteroli beetakvantitoimalla, apolipoproteiini B:n mittaus ja ei-kolesterolisterolien mittaus (verta otetaan 3-4 ruokalusikallista). Analyysit toistetaan erillisessä plasmanäytteessä, jos tiedot ovat ristiriitaisia ​​tai ne on tarkistettava. Verenkierrossa olevien ei-kolesterolisterolien tasot mitataan samoista näytteistä kaasukromatografialla ja massaspektrometrialla, joka on rutiinimenettely laboratoriossamme. Tutkijat sokeutetaan lipidi-/lipoproteiiniarvoille käynnin 1 jälkeen. Hematologia ja virtsaanalyysi suoritetaan vierailuilla 1 ja 14. Ruokavalioneuvontaa annetaan tutkimuksen aikana. Myös DNA:ta uutetaan kokeen aikana saaduista verinäytteistä kolesterolin aineenvaihduntaa säätelevien geenien tutkimiseksi.