Сравнение эффективности и безопасности монотерапии эзетимибом или статинами с их совместным применением

Статины эффективно снижают уровень холестерина ЛПНП в плазме в самых низких рекомендуемых дозах, а последующее удвоение дозы приводит к умеренному дополнительному снижению примерно на 6%. У пациентов, принимающих статины, наблюдается большая межиндивидуальная вариабельность величины ответа на снижение уровня ЛПНП, о чем свидетельствуют данные, предоставленные P.I. от Merck & Co. Inc. Среднее снижение уровня холестерина-ЛПНП в плазме и вариация ответа (SD) представлены примерно для 300 субъектов, принимавших только симвастатин, только эзетимиб или эзетимиб и симвастатин. Механизмы, ответственные за эту межиндивидуальную вариабельность гиполипидемической реакции, неизвестны. Влияние этнической принадлежности на снижение уровня ЛПНП, связанное со статинами, изучалось только в одном исследовании. В этом исследовании были предприняты целенаправленные попытки реализовать рекомендации NCEP по вторичной профилактике с использованием статинов. Меньше чернокожих, чем белых, достигли цели лечения уровня Х-ЛПНП в плазме, несмотря на то, что их чаще наблюдали в клинике и чаще измеряли их липопротеины. Было высказано предположение, что эта разница была связана с более низким соблюдением режима приема лекарств среди чернокожих. Альтернативное объяснение этнических различий в реакции на терапию состоит в том, что эффективность статинов различается между этническими группами.

Мы предполагаем, что чернокожие, вероятно, более чувствительны к агентам, которые ингибируют абсорбцию холестерина, и менее чувствительны к агентам, которые препятствуют синтезу холестерина. Эта гипотеза также основана на результатах недавнего исследования, проведенного в нашей лаборатории, которое показало более низкий уровень латостерола у чернокожих, чем у белых. Латостерол является предшественником холестерина и поэтому является маркером синтеза стерола de novo. Напротив, кампестерол является растительным стеролом, и предполагается, что его уровень в плазме является индикатором абсорбции стерола. Чтобы непосредственно ответить на вопрос исследования, будет проведено интервенционное исследование, в котором сравнится относительная эффективность эзетимиба и симвастатина. В этой цели мы ответим на следующие вопросы:

• Реагируют ли чернокожие, белые и латиноамериканцы по-разному на симвастатин и эзетимиб?
• Предсказывают ли исходные уровни нехолестериновых стеролов и/или соотношение кампестерол/латостерол реакцию на препараты, снижающие уровень холестерина?
• Отражает ли низкий уровень латостерола в плазме у чернокожих сниженную скорость синтеза холестерина, вторичную по отношению к повышенной абсорбции холестерина, и является ли относительная чувствительность к двум различным классам агентов, снижающих ЛПНП, используемых в клинических испытаниях, связана с балансом между абсорбцией и синтезом холестерина? у человека?

Конечная цель состоит в том, чтобы определить генетические или метаболические показатели, которые можно использовать для индивидуализации терапии, снижающей уровень холестерина, что позволит выбрать наиболее эффективную терапевтическую схему. Это особенно важно, если долгосрочная липидоснижающая терапия должна использоваться у лиц с низким краткосрочным сердечно-сосудистым риском, поскольку было бы особенно желательно использовать наиболее эффективные препараты в самых низких дозах в этих условиях.

Это будет рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое 4-периодное перекрестное исследование продолжительностью 26 недель, включающее 3-дневный период скрининга; 2-недельный вводной период одиночного слепого плацебо; и четыре 6-недельных периода двойного слепого лечения. Каждый человек будет рандомизирован на одну из четырех последовательностей лечения. Рандомизация будет стратифицирована по расе (черный/белый); как черные, так и белые субъекты будут распределены в соотношении 1:1:1:1 к 4 последовательностям лечения. График распределения будет создан в Merck, и Merck будет поддерживать ослепление. Требуется 10 посещений клиники (посещения 1, 2, 4, 5, 7, 8, 10, 11, 13, 14) и 5 ​​телефонных контактов (посещения 3, 6, 9, 12) в середине каждого визита. период лечения для проверки соблюдения диеты, исследуемых препаратов и требований к употреблению алкоголя. Последующее наблюдение после исследования также будет проводиться по телефону для анализа серьезного неблагоприятного опыта (посещение 15). Всего будет 15 визитов (10 в клинику и 5 по телефону). Каждый период лечения продлится около 6 недель. Во время скринингового визита испытуемые пройдут физический осмотр, оценку диеты, жизненные показатели (артериальное давление, частота сердечных сокращений и дыхание) и предоставят образец крови (3 столовые ложки) для обычных биохимических анализов (метаболическая комплексная панель), общий анализ крови, анализ печени. функциональные тесты, тест щитовидной железы и измерение уровня холестерина в плазме, триглицеридов и холестерина липопротеинов путем бета-оценки), а также образец мочи. Субъекты, отвечающие критериям приемлемости, должны вернуться на визит 2, чтобы начать двухнедельную вводную фазу одиночного слепого плацебо. При посещении 3 субъекты, которые из-за подсчета таблеток пропускают не более двух таблеток исследуемого препарата в одиночном слепом режиме, будут рандомизированы в одну из 4 последовательностей лечения. Субъекты будут принимать по 2 таблетки каждый день. Показатели жизнедеятельности будут выполняться при каждом посещении. Медицинское обследование будет завершено в конце исследования. Химические показатели сыворотки, уровни холестерина и триглицеридов в плазме, холестерина липопротеинов путем бета-количественного определения, измерение аполипопротеина В и измерение нехолестериновых стеролов будут измеряться во время всех посещений (будет взято 3-4 столовые ложки крови). Анализы будут повторены в отдельном образце плазмы, если данные противоречивы или нуждаются в проверке. Циркулирующие уровни нехолестериновых стеролов будут измеряться газовой хроматографией и масс-спектрометрией, обычной процедурой в нашей лаборатории, в тех же образцах. Исследователи не будут знать значения липидов/липопротеинов после визита 1. Гематологические исследования и анализ мочи будут выполняться во время визитов 1 и 14. Консультации по питанию будут предоставлены во время исследования. Кроме того, ДНК будет извлечена из образцов крови, полученных в ходе испытания, для изучения генов, контролирующих метаболизм холестерина.