Sammenligning af effekt og sikkerhed af ezetimib eller statin monoterapi med samtidig administration af begge

Statiner sænker effektivt plasma-LDL-kolesterolniveauer ved de lavest anbefalede doser, og efterfølgende fordobling af dosis resulterer i en beskeden yderligere reduktion på omkring ~6%. En stor inter-individuel variation i størrelsen af ​​det LDL-sænkende respons ses hos patienter, der tager statiner, som afsløret af data leveret til P.I. af Merck & Co. Inc. Gennemsnitlige reduktioner i plasmaniveauer af LDL-C og variationen i respons (SD) er angivet for ~300 forsøgspersoner, der kun tager simvastatin, kun ezetimibe eller både ezetimibe og simvastatin. De mekanismer, der er ansvarlige for denne inter-individuelle variabilitet i lipidsænkende respons, kendes ikke. Effekten af ​​etnicitet på den statin-associerede LDL-sænkning er kun blevet undersøgt i én undersøgelse. I denne undersøgelse blev der gjort målrettede forsøg på at implementere NCEP-retningslinjerne for sekundær forebyggelse ved brug af statiner. Færre sorte end hvide nåede målet om behandling af plasma LDL-C-niveauer, på trods af at de blev set hyppigere i klinikken og fik målt deres lipoproteiner oftere. Det blev foreslået, at denne forskel skyldtes lavere overensstemmelse med lægemiddelregimet blandt sorte. En alternativ forklaring på den etniske forskel i respons på terapi er, at effektiviteten af ​​statiner er forskellig mellem etniske grupper.

Vi antager, at sorte sandsynligvis vil være mere lydhøre over for midler, der hæmmer kolesterolabsorption, og mindre lydhøre over for midler, der interfererer med kolesterolsyntese. Denne hypotese er også baseret på resultaterne af en nylig undersøgelse udført i vores laboratorium, der viste lavere niveauer af latosterol hos sorte end hos hvide. Lathosterol er en forløber for kolesterol og er derfor en markør for de novo syntese af sterolet. I modsætning hertil er campesterol en plantesterol, og dets plasmaniveauer antages at være indikatorer for sterolabsorption. For direkte at løse undersøgelsesspørgsmålet vil der blive udført en interventionsundersøgelse, der sammenligner den relative effekt af ezetimib og simvastatin. I dette formål vil vi besvare følgende spørgsmål:

• Reagerer sorte, hvide og latinamerikanere forskelligt på simvastatin og ezetimibe?
• Forudsiger baseline-niveauer af non-kolesterolsteroler og/eller campesterol:lathosterol-forhold reaktion på kolesterolsænkende medicin?
• Afspejler det lave niveau af plasma-latosterol hos sorte reducerede hastigheder af kolesterolsyntese sekundært til øget kolesterolabsorption, og er den relative reaktionsevne over for de to forskellige klasser af LDL-sænkende midler, der anvendes i det kliniske forsøg, relateret til balancen mellem kolesterolabsorption og -syntese hos et individ?

Det ultimative mål er at identificere genetiske eller metaboliske indekser, der kan bruges til at individualisere kolesterolsænkende terapi, hvilket gør det muligt at vælge den mest effektive terapeutiske kur. Dette er særligt vigtigt, hvis langvarig lipidsænkende terapi skal anvendes til personer, hvis kortsigtede kardiovaskulære risiko er lav, da det vil være særligt ønskeligt at bruge de mest effektive lægemidler ved de laveste doser i denne indstilling.

Dette vil være et randomiseret, dobbeltblindt, placebokontrolleret, 4-perioders crossover-studie af 26 ugers varighed omfattende en 3-dages screeningsperiode; en 2-ugers, enkeltblind placebo-indkøringsperiode; og fire 6-ugers, dobbeltblindede behandlingsperioder. Hvert individ vil blive randomiseret til en af ​​de fire behandlingssekvenser. Randomisering vil blive stratificeret efter race (sort/hvid); både sorte og hvide emner vil blive tildelt i et 1:1:1:1 forhold til de 4 behandlingssekvenser. Tildelingsplanen vil blive genereret hos Merck, og Merck vil opretholde blindingen. Der er 10 påkrævede klinikbesøg (besøg 1,2,4,5,7,8,10,11,13,14) og 5 telefonkontakter (besøg 3,6,9,12) i midten af ​​hver behandlingsperiode for at gennemgå overholdelse af kost, undersøgelsesmedicin og krav til alkoholforbrug. Der vil også blive foretaget en opfølgning efter undersøgelsen via telefon til gennemgang af alvorlige bivirkninger (besøg 15). Samlet antal besøg vil være 15 (10 klinikker og 5 telefoner) Hver behandlingsperiode vil vare ca. 6 uger. Under screeningsbesøget vil forsøgspersonerne gennemgå en fysisk undersøgelse, diætvurdering, vitale tegn (blodtryk, puls og åndedræt) og give blodprøve (3 spiseskefulde) til rutinekemi (metabolisk omfattende panel), fuldstændig blodtælling, lever funktionstest, skjoldbruskkirteltest og plasmakolesterol, triglycerid- og lipoproteinkolesterolmåling ved beta-estimering) niveauer og en urinprøve. Forsøgspersoner, der opfylder berettigelseskriterierne, vil blive planlagt til at vende tilbage til besøg 2 for at påbegynde en to-ugers enkelt-blind placebo-indkøringsfase. Ved besøg 3 vil forsøgspersoner, som ved pilleantal ikke savner mere end to tabletter af den enkeltblindede undersøgelsesmedicin, blive randomiseret til en af ​​de 4 behandlingssekvenser. Forsøgspersoner vil tage 2 piller hver dag. Vitale tegn vil blive udført ved hvert besøg. En fysisk vil blive gennemført ved afslutningen af ​​undersøgelsen. Serumkemimålinger, plasmakolesterol- og triglyceridniveauer, lipoproteinkolesterol ved beta-kvantificering, måling af apolipoprotein B og måling af ikke-kolesterolsteroler vil blive målt ved alle besøg (3-4 spiseskefulde blod vil blive tappet). Analyserne vil blive gentaget i en separat plasmaprøve, hvis dataene er inkonsistente eller skal verificeres. Cirkulerende niveauer af ikke-kolesterolsteroler vil blive målt ved gaskromatografi og massespektrometri, en rutineprocedure i vores laboratorium, i de samme prøver. Undersøgere vil blive blindet for lipid/lipoprotein-værdier efter besøg 1. Hæmatologi og urinanalyse vil blive udført ved besøg 1 og 14. Der vil blive givet kostvejledning under undersøgelsen. DNA vil også blive ekstraheret fra blodprøver opnået under forsøget for at undersøge gener, der styrer kolesterolmetabolismen.