Comparação da eficácia e segurança da monoterapia com ezetimiba ou estatina com a coadministração de ambas

As estatinas efetivamente reduzem os níveis de colesterol LDL no plasma nas doses mais baixas recomendadas, e a subsequente duplicação da dosagem resulta em uma modesta redução adicional de cerca de ~6%. Uma grande variabilidade interindividual na magnitude da resposta de redução do LDL é observada em pacientes tomando estatinas, conforme revelado pelos dados fornecidos ao P.I. por Merck & Co. Inc. As reduções médias nos níveis plasmáticos de LDL-C e a variação na resposta (SD) são fornecidas para aproximadamente 300 indivíduos tomando apenas sinvastatina, apenas ezetimiba ou ezetimiba e sinvastatina. Os mecanismos responsáveis ​​por essa variabilidade interindividual na resposta hipolipemiante não são conhecidos. O efeito da etnia na redução do LDL associada às estatinas foi examinado apenas em um estudo. Neste estudo, tentativas direcionadas foram feitas para implementar as diretrizes do NCEP para prevenção secundária usando estatinas. Menos negros do que brancos atingiram a meta de tratamento para os níveis plasmáticos de LDL-C, apesar de serem mais atendidos na clínica e terem suas lipoproteínas dosadas com mais frequência. Foi proposto que essa diferença se devia à menor adesão ao regime medicamentoso entre os negros. Uma explicação alternativa para a diferença étnica em resposta à terapia é que a eficácia das estatinas difere entre os grupos étnicos.

Nossa hipótese é que os negros são mais responsivos a agentes que inibem a absorção de colesterol e menos responsivos a agentes que interferem na síntese de colesterol. Essa hipótese também se baseia nos resultados de um estudo recente realizado em nosso laboratório que mostrou níveis mais baixos de lathosterol em negros do que em brancos. O latosterol é um precursor do colesterol e, portanto, é um marcador da síntese de novo do esterol. Em contraste, o campesterol é um esterol vegetal e supõe-se que seus níveis plasmáticos sejam indicadores da absorção de esteróis. Para abordar diretamente a questão do estudo, será realizado um estudo de intervenção que compara a eficácia relativa de ezetimiba e sinvastatina. Neste objetivo, responderemos às seguintes perguntas:

• Negros, brancos e hispânicos respondem diferentemente à sinvastatina e à ezetimiba?
• Os níveis basais de esteróis não-colesterol e/ou as proporções de campesterol:latosterol preveem a responsividade aos medicamentos redutores do colesterol?
• O baixo nível de lathosterol plasmático em negros reflete taxas reduzidas de síntese de colesterol secundárias ao aumento da absorção de colesterol e é a capacidade de resposta relativa às duas classes diferentes de agentes redutores de LDL usados ​​no ensaio clínico relacionado ao equilíbrio entre absorção e síntese de colesterol em um indivíduo?

O objetivo final é identificar índices genéticos ou metabólicos que possam ser usados ​​para individualizar a terapia de redução do colesterol, permitindo selecionar o regime terapêutico mais eficaz. Isso é particularmente importante se a terapia hipolipemiante de longo prazo for usada em indivíduos cujo risco cardiovascular de curto prazo é baixo, pois seria particularmente desejável usar os medicamentos mais eficazes nas doses mais baixas nesse cenário.

Este será um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, de 4 períodos, estudo cruzado de 26 semanas de duração compreendendo um período de triagem de 3 dias; um período de execução de placebo simples-cego de 2 semanas; e quatro períodos de tratamento duplo-cego de 6 semanas. Cada indivíduo será randomizado para uma das quatro sequências de tratamento. A randomização será estratificada por raça (negro/branco); tanto os indivíduos negros quanto os brancos serão alocados em uma proporção de 1:1:1:1 para as 4 sequências de tratamento. O cronograma de alocação será gerado na Merck e a Merck manterá o blinding. Existem 10 visitas clínicas obrigatórias (visita 1,2,4,5,7,8,10,11,13,14) e 5 contatos telefônicos (visita 3,6,9,12) no meio de cada período de tratamento para revisar a conformidade com a dieta, os medicamentos do estudo e os requisitos de consumo de álcool. Um acompanhamento pós-estudo também será realizado por telefone para revisão de experiência adversa grave (visita 15). O total de visitas será de 15 (10 clínicas e 5 por telefone). Cada período de tratamento durará cerca de 6 semanas. Durante a visita de triagem, os indivíduos serão submetidos a um exame físico, avaliação dietética, sinais vitais (pressão arterial, frequência cardíaca e respiração) e fornecerão amostra de sangue (3 colheres de sopa) para análises químicas de rotina (painel metabólico abrangente), hemograma completo, fígado testes de função, teste de tireoide e colesterol plasmático, medição de triglicerídeos e lipoproteínas por estimativa beta) e uma amostra de urina. Os indivíduos que atenderem aos critérios de elegibilidade serão agendados para retornar para a Visita 2 para iniciar uma fase de execução de placebo simples-cego de duas semanas. Na Visita 3, os indivíduos que, por contagem de comprimidos, não perderem mais de dois comprimidos da medicação do estudo simples-cego serão randomizados para uma das 4 sequências de tratamento. Os indivíduos tomarão 2 comprimidos por dia. Os sinais vitais serão realizados em cada visita. Um exame físico será concluído no final do estudo. Medições químicas séricas, níveis plasmáticos de colesterol e triglicerídeos, colesterol de lipoproteína por quantificação beta, medição de apolipoproteína B e medição de esteróis não-colesterol serão medidos em todas as visitas (3-4 colheres de sopa de sangue serão coletadas). As análises serão repetidas em uma amostra de plasma separada se os dados forem inconsistentes ou precisarem de verificação. Os níveis circulantes de esteróis não-colesterol serão medidos por cromatografia gasosa e espectrometria de massa, procedimento de rotina em nosso laboratório, nas mesmas amostras. Os investigadores serão cegos para os valores de lipídios/lipoproteínas após a Visita 1. A hematologia e o exame de urina serão realizados nas Visitas 1 e 14. Aconselhamento dietético será fornecido durante o estudo. Além disso, o DNA será extraído de amostras de sangue obtidas durante o estudo para examinar os genes que controlam o metabolismo do colesterol.