Comparaison de l'efficacité et de l'innocuité de l'ézétimibe ou de la statine en monothérapie à la co-administration des deux

Les statines abaissent efficacement les taux plasmatiques de cholestérol LDL aux doses recommandées les plus faibles, et le doublement ultérieur de la dose entraîne une réduction supplémentaire modeste d'environ 6 %. Une grande variabilité interindividuelle dans l'ampleur de la réponse de diminution du LDL est observée chez les patients prenant des statines, comme le révèlent les données fournies au P.I. par Merck & Co. Inc. Les réductions moyennes des taux plasmatiques de LDL-C et la variation de la réponse (SD) sont fournies pour environ 300 sujets prenant uniquement de la simvastatine, uniquement de l'ézétimibe ou à la fois de l'ézétimibe et de la simvastatine. Les mécanismes responsables de cette variabilité interindividuelle de la réponse hypolipémiante ne sont pas connus. L'effet de l'origine ethnique sur la diminution des LDL associée aux statines n'a été examiné que dans une seule étude. Dans cette étude, des tentatives dirigées ont été faites pour mettre en œuvre les lignes directrices du NCEP pour la prévention secondaire à l'aide de statines. Moins de Noirs que de Blancs ont atteint l'objectif du traitement des taux plasmatiques de LDL-C, bien qu'ils soient vus plus fréquemment à la clinique et que leurs lipoprotéines soient mesurées plus souvent. Il a été suggéré que cette différence était due à une moindre observance du régime médicamenteux chez les Noirs. Une autre explication de la différence ethnique en réponse au traitement est que l'efficacité des statines diffère entre les groupes ethniques.

Nous émettons l'hypothèse que les Noirs sont susceptibles d'être plus sensibles aux agents qui inhibent l'absorption du cholestérol et moins sensibles aux agents qui interfèrent avec la synthèse du cholestérol. Cette hypothèse est également basée sur les résultats d'une étude récente menée dans notre laboratoire qui a montré des niveaux de lathosterol plus faibles chez les Noirs que chez les Blancs. Le lathosterol est un précurseur du cholestérol et donc un marqueur de la synthèse de novo du stérol. En revanche, le campestérol est un stérol végétal et ses taux plasmatiques sont supposés être des indicateurs de l'absorption des stérols. Pour répondre directement à la question de l'étude, une étude d'intervention comparant l'efficacité relative de l'ézétimibe et de la simvastatine sera réalisée. Dans ce but nous répondrons aux questions suivantes :

• Les Noirs, les Blancs et les Hispaniques réagissent-ils différemment à la simvastatine et à l'ézétimibe ?
• Les taux de base de stérols non cholestéroliques et/ou les ratios campestérol/latosterol prédisent-ils la réactivité aux médicaments hypocholestérolémiants ?
• Le faible niveau de lathosterol plasmatique chez les Noirs reflète-t-il une réduction des taux de synthèse du cholestérol secondaire à une absorption accrue du cholestérol, et la réactivité relative aux deux différentes classes d'agents hypocholestérolémiants utilisés dans l'essai clinique est-elle liée à l'équilibre entre l'absorption et la synthèse du cholestérol chez un particulier ?

Le but ultime est d'identifier les indices génétiques ou métaboliques qui peuvent être utilisés pour individualiser la thérapie hypocholestérolémiante, permettant de sélectionner le schéma thérapeutique le plus efficace. Ceci est particulièrement important si un traitement hypolipidémiant à long terme doit être utilisé chez des personnes dont le risque cardiovasculaire à court terme est faible, car il serait particulièrement souhaitable d'utiliser les médicaments les plus efficaces aux doses les plus faibles dans ce contexte.

Il s'agira d'une étude croisée randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, à 4 périodes, d'une durée de 26 semaines comprenant une période de dépistage de 3 jours ; une période de rodage avec placebo de 2 semaines en simple aveugle ; et quatre périodes de traitement en double aveugle de 6 semaines. Chaque individu sera randomisé dans l'une des quatre séquences de traitement. La randomisation sera stratifiée par race (Noir/Blanc); les sujets Noirs et Blancs seront répartis dans un rapport 1:1:1:1 aux 4 séquences de traitement. Le calendrier d'allocation sera généré chez Merck et Merck maintiendra l'insu. Il y a 10 visites à la clinique requises (visite 1, 2, 4, 5, 7, 8, 10, 11, 13, 14) et 5 contacts téléphoniques (visite 3, 6, 9, 12) à mi-parcours de chaque période de traitement pour examiner la conformité avec le régime alimentaire, les médicaments à l'étude et les exigences en matière de consommation d'alcool. Un suivi post-étude sera également effectué par téléphone pour un examen des expériences indésirables graves (visite 15). Le nombre total de visites sera de 15 (10 cliniques et 5 téléphoniques). Chaque période de traitement durera environ 6 semaines. Au cours de la visite de dépistage, les sujets subiront un examen physique, une évaluation diététique, des signes vitaux (tension artérielle, fréquence cardiaque et respirations) et fourniront un échantillon de sang (3 cuillères à soupe) pour les chimies de routine (panel métabolique complet), numération globulaire complète, foie tests fonctionnels, test thyroïdien et mesure plasmatique du cholestérol, des triglycérides et des lipoprotéines par estimation bêta) et un échantillon d'urine. Les sujets répondant aux critères d'éligibilité seront programmés pour revenir pour la visite 2 afin de commencer une phase de rodage avec placebo en simple aveugle de deux semaines. Lors de la visite 3, les sujets qui, d'après le nombre de comprimés, n'ont pas oublié plus de deux comprimés du médicament à l'étude en simple aveugle seront randomisés dans l'une des 4 séquences de traitement. Les sujets prendront 2 comprimés par jour. Les signes vitaux seront effectués à chaque visite. Un examen physique sera effectué à la fin de l'étude. Les mesures de la chimie sérique, les taux plasmatiques de cholestérol et de triglycérides, le cholestérol des lipoprotéines par bêta-quantification, la mesure de l'apolipoprotéine B et la mesure des stérols non cholestéroliques seront mesurés à toutes les visites (3-4 cuillères à soupe de sang seront prélevées). Les analyses seront répétées dans un échantillon de plasma séparé si les données sont incohérentes ou doivent être vérifiées. Les niveaux circulants de stérols non cholestéroliques seront mesurés par chromatographie en phase gazeuse et spectrométrie de masse, une procédure de routine dans notre laboratoire, dans les mêmes échantillons. Les enquêteurs seront aveuglés aux valeurs de lipides/lipoprotéines après la visite 1. L'hématologie et l'analyse d'urine seront effectuées lors des visites 1 et 14. Des conseils diététiques seront fournis au cours de l'étude. De plus, l'ADN sera extrait d'échantillons sanguins obtenus au cours de l'essai afin d'examiner les gènes qui contrôlent le métabolisme du cholestérol.