Studie k posouzení bezpečnosti a farmakokinetiky kombinace GSK573719 a GSK573719/GW642444(VI) u zdravých subjektů a subjektů se závažným poškozením ledvin

Kritéria pro zařazení:

• Muž nebo žena ve věku od 18 do 70 let včetně, v době podpisu informovaného souhlasu.
• Žena se může zúčastnit, pokud je z:

Neplodnost definovaná jako premenopauzální ženy s dokumentovanou tubární ligaturou nebo hysterektomií; nebo postmenopauzální definované jako 12 měsíců spontánní amenorey nebo potenciálu otěhotnět a je abstinent nebo souhlasí s používáním jedné z metod antikoncepce uvedených v protokolu po přiměřenou dobu před zahájením podávání, aby se dostatečně minimalizovalo riziko těhotenství v tom bodě. Ženy musí souhlasit s používáním antikoncepce až do dalšího sledování.

• Tělesná hmotnost větší nebo rovna 45 kg a index tělesné hmotnosti (BMI) v rozmezí 18 - 33 kg/m2 (včetně)
• Jeden QTcF kratší než 450 ms; nebo QTc méně než 480 ms u subjektů s blokem bundle Branch Block.

Zdravé předměty:

• Zdravý podle rozhodnutí odpovědného a zkušeného lékaře na základě lékařského posouzení včetně anamnézy, fyzikálního vyšetření, laboratorních testů a monitorování srdce
• Alaninaminotransferáza (ALT), alkalická fosfatáza a bilirubin menší nebo roven 1,5násobku horní hranice normálu (ULN)
• Clearance kreatininu vyšší než 80 ml/min vypočtená Cockcroft-Gaultovou rovnicí za použití sérového kreatininu

Subjekty s poruchou ledvin:

• ALT méně než 2xULN; alkalická fosfatáza a bilirubin nižší nebo rovný 1,5xULN
• Clearance kreatininu nižší než 30 ml/min vypočtená Cockcroft-Gaultovou rovnicí za použití sérového kreatininu.
• Subjekty s renální insuficiencí musí mít stabilní renální funkci definovanou jako menší nebo rovný 25% rozdílu v clearance kreatininu hodnoceném při dvou příležitostech. Renální funkce bude založena na odhadované clearance kreatininu (CLcr) vypočítané Cockcroft-Gaultovou rovnicí s použitím sérového kreatininu získaného při dvou příležitostech oddělených nejméně 4 týdny během posledních 3 měsíců

Kritéria vyloučení:

• Během 4 týdnů před screeningovou návštěvou utrpěl infekci dolních cest dýchacích
• Střední srdeční frekvence vleže mimo rozsah 40–90 tepů za minutu (BPM) při screeningu
• Pozitivní screening drog/alkoholu před studií
• Pozitivní test na HIV protilátky
• Současná nebo chronická anamnéza onemocnění jater, včetně zdokumentované cirhózy nebo anamnézy odpovídající diagnóze cirhózy nebo známých jaterních nebo žlučových abnormalit (s výjimkou Gilbertova syndromu nebo asymptomatických žlučových kamenů)
• Subjekt se zúčastnil klinického hodnocení a obdržel hodnocený produkt v následujícím časovém období před prvním dnem dávkování v aktuální studii: 30 dní, 5 poločasů nebo dvojnásobek trvání biologického účinku hodnoceného přípravku ( podle toho, co je delší)
• Expozice více než čtyřem novým chemickým látkám během 12 měsíců před prvním dnem dávkování
• Užívání nefrotoxických léků 4 týdny před podáním dávky
• Pokud by účast ve studii vedla k darování krve nebo krevních produktů v množství přesahujícím 500 ml během 56 dnů
• Těhotné ženy podle pozitivního testu hCG v séru nebo moči při screeningu nebo před podáním dávky.
• Kojící samice
• Subjekt byl léčen na depresi nebo mu byla diagnostikována deprese během šesti měsíců od screeningu nebo má v anamnéze významné psychiatrické onemocnění
• Neochota nebo neschopnost dodržovat postupy uvedené v protokolu
• Subjekt je duševně nebo právně nezpůsobilý
• Subjekty s historií kouření více než 10 cigaret denně nebo pravidelným užíváním tabákových výrobků nebo výrobků obsahujících nikotin během 6 měsíců před screeningem
• Anamnéza citlivosti na kterýkoli ze studovaných léků nebo jejich složek nebo anamnéza lékové nebo jiné alergie, která podle názoru zkoušejícího nebo GSK Medical Monitor kontraindikuje jejich účast.
• Neschopnost zdržet se konzumace červeného vína, sevillských pomerančů, grapefruitu nebo grapefruitové šťávy a/nebo pummel, exotických citrusových plodů, hybridů grapefruitu nebo ovocných šťáv 7 dní před první dávkou studovaného léku.

Zdravé předměty:

• Subjekty s jakýmkoli predispozičním stavem, který by mohl interferovat s vstřebáváním, distribucí, metabolismem nebo vylučováním léků nebo s jakoukoli předchozí gastrointestinální (GI) operací, kterou zkoušející považuje za dostatečně významnou, aby narušila provádění, dokončení nebo výsledky této studie nebo představuje nepřijatelné riziko pro subjekt.
• Infekce močových cest nebo močového měchýře do 4 týdnů od prvního plánovaného podání studovaného léku.
• Pozitivní výsledek povrchového antigenu hepatitidy B nebo pozitivní protilátky proti hepatitidě C před zahájením studie do 3 měsíců od screeningu.
• Současná nebo chronická anamnéza onemocnění jater nebo známé abnormality jater nebo žlučových cest (s výjimkou Gilbertova syndromu nebo asymptomatických žlučových kamenů)
• Anamnéza pravidelné konzumace alkoholu během 6 měsíců od studie byla definována jako průměrný týdenní příjem vyšší než 21 jednotek u mužů nebo vyšší než 14 jednotek u žen.
• Neschopnost zdržet se užívání léků na předpis nebo volně prodejných léků, včetně vitamínů, rostlinných a dietních doplňků (včetně třezalky tečkované) během 7 dnů (nebo 14 dnů, pokud je lék potenciálním induktorem enzymů) nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) před první dávkou studijní medikace, pokud podle názoru zkoušejícího a GSK Medical Monitor nebude medikace interferovat s postupy studie nebo ohrozit bezpečnost subjektu.

Subjekty s postižením ledvin:

• Předpokládaná délka života méně než 3 měsíce
• Hemoglobin nižší než 8,5 g/dl (pro místa v Maďarsku) nebo hemoglobin nižší než 11,0 g/dl (pro místa v České republice)
• Subjekty na hemodialyzační léčbě
• Subjekty, které během posledních šesti měsíců měly v anamnéze významné zneužívání drog nebo alkoholu
• Subjekty, které potřebují užívat jakoukoli souběžnou medikaci, ať už předepsanou nebo volně prodejnou, což může podle názoru zkoušejícího jakkoli zasahovat do postupu studie nebo představovat bezpečnostní problém. Zejména subjekty užívající léky, které významně inhibují P450 CYP3A4 (např. ketakonazol) nesmí být zahrnut do této studie
• Pokud je podle názoru vyšetřujícího lékaře přítomen nestabilní kardiovaskulární, plicní nebo jaterní stav nebo jakýkoli jiný zdravotní stav, který zkoušející považuje za dostatečně závažný, aby narušoval provádění, dokončení nebo výsledky této studie nebo představuje nepřijatelné riziko pro předmět