Studie k posouzení účinků kombinace GSK573719/VI a monoterapie GSK573719 u subjektů se středně těžkou poruchou funkce jater a odpovídajících zdravých dobrovolníků

Kritéria pro zařazení:

• Muž nebo žena ve věku od 18 do 70 let včetně, v době podpisu informovaného souhlasu.
• Žena se může zúčastnit, pokud je z:

Neplodnost definovaná jako premenopauzální ženy s dokumentovanou tubární ligaturou nebo hysterektomií; nebo postmenopauzální definovaná jako 12 měsíců spontánní amenorey Potenciál otěhotnět a je abstinent nebo souhlasí s používáním jedné z metod antikoncepce uvedených v protokolu

• Tělesná hmotnost větší nebo rovna 45 kg a index tělesné hmotnosti v rozmezí 18 - 33 kg/m2 (včetně).
• Jeden QTcF kratší než 450 ms; nebo QTc méně než 480 ms u subjektů s blokem bundle Branch Block.
• Schopnost dát písemný informovaný souhlas, který zahrnuje dodržování požadavků a omezení uvedených ve formuláři souhlasu Zdravé subjekty
• ALT, alkalická fosfatáza a bilirubin menší nebo roven 1,5násobku horní hranice normálu (ULN)
• Zdravý podle rozhodnutí odpovědného a zkušeného lékaře Subjekty s poškozením jater
• Středně těžká porucha funkce jater – subjekty musí mít známou anamnézu onemocnění jater se známou anamnézou zneužívání alkoholu nebo bez něj a Child-Pughovo skóre 7–9 bodů
• Subjekty bez významných abnormalit, kromě zhoršené funkce jater a souvisejících symptomů nebo klinického vyšetření.

Kritéria vyloučení:

• Během 4 týdnů před screeningovou návštěvou utrpěl infekci dolních cest dýchacích.
• Střední srdeční frekvence vleže mimo rozsah 40–90 tepů za minutu (BPM) při screeningu.
• Pozitivní screening drog/alkoholu před studií.
• Pozitivní test na HIV protilátky.
• Subjekt se zúčastnil klinického hodnocení a obdržel hodnocený produkt v následujícím časovém období před prvním dnem dávkování v aktuální studii: 30 dní, 5 poločasů nebo dvojnásobek trvání biologického účinku hodnoceného přípravku ( podle toho, co je delší).
• Expozice více než čtyřem novým chemickým entitám během 12 měsíců před prvním dnem dávkování.
• Anamnéza citlivosti na kterýkoli ze studovaných léků nebo jejich složek nebo anamnéza lékové nebo jiné alergie, která podle názoru zkoušejícího nebo GSK Medical Monitor kontraindikuje jejich účast.
• Pokud by účast ve studii vedla k darování krve nebo krevních produktů v množství přesahujícím 500 ml během 56 dnů.
• Těhotné ženy podle pozitivního testu hCG v séru nebo moči při screeningu nebo před podáním dávky.
• Kojící samice
• Subjekty s historií kouření více než 10 cigaret denně nebo pravidelným užíváním výrobků obsahujících tabák nebo nikotin během 6 měsíců před screeningem.
• Neochota nebo neschopnost dodržovat postupy uvedené v protokolu.
• Subjekt je duševně nebo právně nezpůsobilý.
• Neschopnost zdržet se konzumace červeného vína, sevillských pomerančů, grapefruitu nebo grapefruitové šťávy a/nebo pummel, exotických citrusových plodů, hybridů grapefruitu nebo ovocných šťáv 7 dní před první dávkou studovaného léku.
• Subjekt není schopen správně používat nový inhalátor suchého prášku Zdravé subjekty
• Subjekty s jakýmkoli predisponujícím stavem, který by mohl interferovat s vstřebáváním, distribucí, metabolismem nebo vylučováním léků, nebo s jakýmkoli předchozím gastrointestinálním (GI) chirurgickým stavem, který zkoušející považuje za dostatečně významný, aby interferoval s prováděním, dokončením nebo výsledky této studie nebo představuje nepřijatelné riziko pro subjekt.
• Pozitivní výsledek povrchového antigenu hepatitidy B nebo pozitivní protilátky proti hepatitidě C před zahájením studie do 3 měsíců od screeningu
• Současná nebo chronická anamnéza onemocnění jater nebo známé abnormality jater nebo žlučových cest (s výjimkou Gilbertova syndromu nebo asymptomatických žlučových kamenů)
• Anamnéza pravidelné konzumace alkoholu během 6 měsíců od studie definovaná jako: průměrný týdenní příjem větší než 21 jednotek u mužů nebo 14 jednotek u žen
• Neschopnost zdržet se užívání léků na předpis nebo volně prodejných léků, včetně vitamínů, rostlinných a dietních doplňků (včetně třezalky tečkované) během 7 dnů (nebo 14 dnů, pokud je lék potenciálním induktorem enzymů) nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) před první dávkou studovaného léku

Subjekty s poruchou funkce jater:

• Je-li podle posudku ošetřujícího lékaře přítomen nestabilní kardiovaskulární, renální, plicní, endokrinní, metabolický, neurologický, hematologický nebo gastrointestinální stav nebo jakýkoli jiný významný zdravotní stav, který zkoušející považuje za dostatečně závažný, aby narušoval průběh, dokončení, popř. výsledky této studie nebo představuje pro subjekt nepřijatelné riziko.
• Těžký ascites (skóre Child-Pugh ascites 3) při klinickém vyšetření, včetně fyzického vyšetření a ultrazvuku břicha při screeningu. Subjekty, u kterých bylo ultrazvukovým vyšetřením zjištěno střední ascita, mohou být zařazeni podle uvážení zkoušejícího s předchozím souhlasem sponzora.
• Krvácení z jícnu v anamnéze během posledních 6 měsíců před podáním dávky.
• Významná jaterní encefalopatie, stupeň poškození CNS nebo jiné známky zhoršení jaterních funkcí, které zkoušející považuje za dostatečně závažné, aby narušovaly informovaný souhlas, provádění, dokončení nebo výsledky této studie nebo představovaly nepřijatelné riziko pro subjekt.
• Pacienti s rizikem nutnosti transfuze během období studie nebo s hemoglobinem nižším než 9 g/dl
• Důkaz současné významné infekce
• Subjekty, u kterých se mezi screeningem a dávkováním rozvinou symptomy, jako jsou infekce nebo krvácení, nesmí být zahrnuty do studie
• Kolísající nebo rychle se zhoršující funkce jater
• Subjekty s významnou renální insuficiencí definovanou odhadovanou clearance kreatininu nižší než 50 ml/min pomocí Cockcroftovy a Gaultovy rovnice
• Subjekty s diagnózou primárního onemocnění žlučových cest, jako je cholestáza nebo sklerotizující cholangitida
• Subjekty, které potřebují užívat jakoukoli souběžnou medikaci, ať už předepsanou nebo volně prodejnou, což může podle názoru zkoušejícího jakkoli zasahovat do postupu studie nebo představovat bezpečnostní problém. Zejména subjekty užívající léky, které významně inhibují P450 CYP3A4 (např. ketokonazol) nesmí být zahrnut do této studie
• Subjekty, které během posledních šesti měsíců měly v anamnéze významné zneužívání drog nebo alkoholu.