Fáze II studie artesunátu u těžké malárie

Jedná se o fázi II, dvojitě zaslepenou, multicentrickou, randomizovanou studii s paralelními skupinami zaměřenou na antimalarickou aktivitu a bezpečnost 2 intravenózních artesunátových režimů u dětí s těžkou malárií P. falciparum (příloha B). Porovná účinnost, bezpečnost a snášenlivost režimu SEAQUAMAT, doporučeného dávkovacího režimu pro dospělé,8 který vyžaduje dávkování artesunátu dvakrát denně první den, s jednodušším režimem jednou denně. Studie bude také hodnotit farmakokinetický profil artesunátu u dětských pacientů.

Před zahájením studie bude protokol schválen nezávislou etickou komisí / institucionálním kontrolním výborem (IEC/IRB) každého pracoviště a národním regulačním úřadem každého místa studie.

Přibližně 200 pacientů bude randomizováno na 3 studijních místech v Africe, která jsou součástí sítě Severe Malaria in African Children (SMAC). Pacienti budou randomizováni do 1 ze 2 léčebných kohort:

• Skupina 1: artesunát 2,4 mg/kg zpočátku a po 12, 24, 48 a 72 hodinách (celková dávka 12 mg/kg); nebo
• Kohorta 2: artesunát 4 mg/kg zpočátku a po 24 a 48 hodinách (celková dávka 12 mg/kg) bude jako placebo podáván normální fyziologický roztok ve 12 a 72 hodinách, aby se studie udržela zaslepená.

Studie je rozdělena do 3 hlavních období včetně období před léčbou (screening/den 0), období léčby (dny 0 až 3; den 0 je prvním dnem dávkování studovaného léku) a období po léčbě (včetně hodnocení ve dnech 7, 14 a 28). Děti přicházející do studovaných nemocnic se známkami/příznaky těžké malárie budou podrobeny screeningu pro zápis do studie. Osoby s předpokládanou závažnou malárií budou identifikovány a bude získán informovaný souhlas s účastí od rodičů/opatrovníků, zatímco potvrzení malárie se určí mikroskopickou analýzou tlustého nátěru obarveného Giemsou. Pacienti, kteří splňují kritéria pro zařazení do studie a žádné z vylučovacích kritérií, budou randomizováni a okamžitě léčeni jedním z artesunátových režimů, zatímco budou hospitalizováni alespoň 4 dny (dny 0, 1, 2 a 3). Doplňková terapie, včetně tekutin, glukózy a krve, se bude řídit standardy SMAC na základě doporučení WHO pro léčbu těžké malárie (příloha C). Jakmile je pacient schopen přijímat perorální léky a nejsou přítomny žádné známky a příznaky těžké malárie, ale ne dříve, než je odebrán poslední farmakokinetický vzorek (přibližně 50 hodin po zahájení léčby), bude mu jednorázová dávka sulfadoxinu/pyrimethaminu být podáván k zajištění parazitologického vyléčení. Pacienti, kteří dostali sulfadoxin/pyrimethamin během 14 dnů před 0. dnem studie, dostanou místo SP meflochin, aby byla zajištěna účinná parazitologická léčba.

Pokud je parazitémie pod kontrolou a bezpečnostní laboratorní testy od 3. dne nenaznačují žádné klinické obavy odůvodňující prodlouženou hospitalizaci, může být pacient propuštěn podle uvážení zkoušejícího. Pokud je pacient propuštěn z nemocnice 3. den, vrátí se na místo studie 7. den k vyhodnocení. Pokud pacient není schopen tolerovat perorální tekutiny nebo jídlo během 6-24 hodin po poslední dávce artesunátu, bude pacient nadále hospitalizován a léčen parenterální antimalarickou terapií, dokud nebude schopen obnovit perorální příjem nebo celkem 7 dní terapie bylo dokončeno. Všichni pacienti se vrátí na místo studie k vyhodnocení ve dnech 14 a 28, aby se vyhodnotilo vyřešení klinických komplikací a sledovala se bezpečnost terapie.

Účinnost bude hodnocena pomocí různých parametrů clearance parazitů. Během studie budou prováděna hodnocení bezpečnosti včetně fyzikálních vyšetření, vitálních funkcí, hematologických a chemických laboratorních parametrů a monitorování nežádoucích účinků. Farmakokinetická hodnocení budou prováděna ve 3 různých časových bodech během studie.

Pokud se nežádoucí příhody hlášené během studie nevyřeší do 28. dne, budou pacienti sledováni dalších 30 dní nebo do vyřešení příhody nebo do rozhodnutí, že není nutné další lékařské ošetření. Podobně výzkumník dá pokyn rodičům/opatrovníkům, aby vrátili pacienta na místo studie, pokud se během 30 dnů od dokončení studovaného léku objeví nějaká nežádoucí událost.