Faza II badania artesunate w ciężkiej malarii

Jest to wieloośrodkowe, randomizowane badanie fazy II z podwójnie ślepą próbą, prowadzone w grupach równoległych, dotyczące działania przeciwmalarycznego i bezpieczeństwa stosowania 2 dożylnych schematów leczenia artesunianem u dzieci z ciężką malarią wywołaną przez P. falciparum (Załącznik B). Porówna skuteczność, bezpieczeństwo i tolerancję schematu SEAQUAMAT, zalecanego schematu dawkowania dla dorosłych,8 który wymaga podawania artesunatu dwa razy dziennie pierwszego dnia, z prostszym schematem raz dziennie. W badaniu zostanie również oceniony profil farmakokinetyczny artesunatu u pacjentów pediatrycznych.

Przed rozpoczęciem badania protokół zostanie zatwierdzony przez Niezależną Komisję Etyczną/Instytucjonalną Komisję Rewizyjną (IEC/IRB) każdego ośrodka oraz krajowy organ regulacyjny każdego ośrodka badawczego.

Około 200 pacjentów zostanie zrandomizowanych w 3 ośrodkach badawczych w Afryce, które są częścią sieci Severe Malaria in African Children (SMAC). Pacjenci zostaną losowo przydzieleni do 1 z 2 kohort leczenia:

• Kohorta 1: początkowo 2,4 mg/kg artesunatu oraz po 12, 24, 48 i 72 godzinach (całkowita dawka 12 mg/kg); Lub
• Kohorta 2: początkowo 4 mg/kg artesunatu, a po 24 i 48 godzinach (całkowita dawka 12 mg/kg), normalna sól fizjologiczna zostanie podana jako placebo po 12 i 72 godzinach w celu utrzymania ślepej próby badania.

Badanie jest podzielone na 3 główne okresy, w tym okres przed leczeniem (badanie przesiewowe/dzień 0), okres leczenia (dni od 0 do 3; dzień 0 to pierwszy dzień dawkowania badanego leku) oraz okres po leczeniu (w tym oceny w dniach 7, 14 i 28). Dzieci zgłaszające się do szpitali badawczych z oznakami/objawami ciężkiej malarii zostaną poddane badaniu przesiewowemu pod kątem włączenia do badania. Osoby z podejrzeniem ciężkiej malarii zostaną zidentyfikowane i uzyskana zostanie świadoma zgoda rodziców/opiekunów na udział, podczas gdy potwierdzenie malarii zostanie określone na podstawie analizy mikroskopowej grubego rozmazu barwionego metodą Giemsy. Pacjenci, którzy spełniają kryteria włączenia do badania i żadne z kryteriów wykluczenia, zostaną zrandomizowani i niezwłocznie poddani leczeniu jednym ze schematów leczenia artesunatem podczas hospitalizacji przez co najmniej 4 dni (dni 0, 1, 2 i 3). Terapia wspomagająca, w tym płyny, glukoza i krew, będzie zgodna ze standardami SMAC, opartymi na wytycznych WHO dotyczących leczenia ciężkiej malarii (Załącznik C). Gdy tylko pacjent będzie w stanie przyjmować leki doustne i nie wystąpią objawy przedmiotowe i podmiotowe ciężkiej malarii, ale nie przed pobraniem ostatniej próbki farmakokinetycznej (około 50 godzin po rozpoczęciu terapii), pojedyncza dawka sulfadoksyny/pirymetaminy zostanie być podawany w celu zapewnienia wyleczenia pasożytniczego. Pacjenci, którzy otrzymywali sulfadoksynę/pirymetaminę w ciągu 14 dni poprzedzających dzień badania 0, otrzymają meflochinę zamiast SP, aby zapewnić skuteczne wyleczenie parazytologiczne.

Jeśli parazytemia jest kontrolowana, a laboratoryjne testy bezpieczeństwa od dnia 3 nie wskazują na brak obaw klinicznych uzasadniających przedłużoną hospitalizację, pacjent może zostać wypisany według uznania badacza. Jeśli pacjent zostanie wypisany ze szpitala w dniu 3, powróci do ośrodka badawczego w dniu 7 w celu oceny. Jeśli pacjent nie toleruje płynów doustnych lub pokarmów w ciągu 6-24 godzin po przyjęciu ostatniej dawki artesunatu, pacjent będzie nadal hospitalizowany i leczony pozajelitową terapią przeciwmalaryczną do czasu, gdy będzie w stanie wznowić przyjmowanie doustne lub łącznie Zakończyło się 7 dni terapii. Wszyscy pacjenci powrócą do ośrodka badawczego w celu oceny w dniach 14 i 28, aby ocenić ustąpienie powikłań klinicznych i monitorować bezpieczeństwo terapii.

Skuteczność będzie oceniana na podstawie różnych parametrów usuwania pasożytów. Oceny bezpieczeństwa, w tym badania fizykalne, parametry życiowe, hematologiczne i chemiczne parametry laboratoryjne oraz monitorowanie zdarzeń niepożądanych będą przeprowadzane przez cały czas trwania badania. Oceny farmakokinetyczne zostaną przeprowadzone w 3 różnych punktach czasowych podczas badania.

Jeśli zdarzenia niepożądane zgłoszone podczas badania nie zostaną rozwiązane do 28. dnia, pacjenci będą obserwowani przez dodatkowe 30 dni lub do czasu ustąpienia zdarzenia lub ustalenia, że ​​dalsze postępowanie medyczne nie jest konieczne. Podobnie badacz poinstruuje rodziców/opiekunów, aby wrócili pacjenta do miejsca badania, jeśli w ciągu 30 dni od zakończenia przyjmowania badanego leku wystąpi jakiekolwiek nieprzewidziane zdarzenie.