Fas II Artesunate-studie vid svår malaria

Detta är en fas II, dubbelblind, multicenter, randomiserad, parallellgruppsstudie av antimalariaaktivitet och säkerhet för 2 intravenösa artesunatregimer hos barn med svår P. falciparum-malaria (Bilaga B). Den kommer att jämföra effekten, säkerheten och tolerabiliteten av SEAQUAMAT-regimen, den rekommenderade doseringsregimen för vuxna,8 som kräver artesunatdosering två gånger dagligen den första dagen, med en enklare en gång dagligen. Studien kommer också att utvärdera den farmakokinetiska profilen för artesunat hos pediatriska patienter.

Innan studien påbörjas kommer protokollet att godkännas av den oberoende etiska kommittén/institutionella granskningsnämnden (IEC/IRB) på varje plats och den nationella tillsynsmyndigheten på varje studieplats.

Cirka 200 patienter kommer att randomiseras vid 3 studieplatser i Afrika, som ingår i nätverket Severe Malaria in African Children (SMAC). Patienterna kommer att randomiseras till 1 av 2 behandlingskohorter:

• Kohort 1: artesunate 2,4 mg/kg initialt och vid 12, 24, 48 och 72 timmar (12 mg/kg total dos); eller
• Kohort 2: artesunate 4 mg/kg initialt, och vid 24 och 48 timmar (12 mg/kg total dos), kommer normal koksaltlösning att administreras som placebo vid 12 och 72 timmar för att bibehålla studien blind.

Studien är uppdelad i 3 huvudperioder inklusive förbehandlingsperioden (screening/dag 0), behandlingsperioden (dag 0 till 3; dag 0 är den första dagen av studieläkemedlets dosering) och efterbehandlingsperioden (inklusive utvärderingar dag 7, 14 och 28). Barn som presenterar sig för studiesjukhusen med tecken/symtom på svår malaria kommer att screenas för studieinskrivning. De med förmodad allvarlig malaria kommer att identifieras och informerat samtycke för deltagande från föräldrar/vårdnadshavare kommer att erhållas medan bekräftelse av malaria bestäms genom mikroskopisk analys av ett Giemsa-färgat tjockt utstryk. Patienter som uppfyller studiens inklusionskriterier och inget av uteslutningskriterierna kommer att randomiseras och omedelbart behandlas med 1 av artesunate-regimerna, medan de är inlagda på sjukhus i minst 4 dagar (dag 0, 1, 2 och 3). Tilläggsbehandling, inklusive vätskor, glukos och blod, kommer att följa SMAC-standarder, baserade på WHO:s riktlinjer för behandling av svår malaria (Bilaga C). Så snart patienten kan få oral medicin och inga tecken och symtom på allvarlig malaria finns, men inte innan det sista farmakokinetiska provet tas (cirka 50 timmar efter behandlingsstart), kommer en engångsdos sulfadoxin/pyrimetamin att administreras för att säkerställa parasitologisk bot. Patienter som fått sulfadoxin/pyrimetamin inom 14 dagar före studiedag 0 kommer att få meflokin istället för SP, för att säkerställa effektiv parasitologisk bot.

Om parasitemin är kontrollerad och säkerhetslaboratorietester från dag 3 inte indikerar några kliniska problem som motiverar förlängd sjukhusvistelse, kan patienten skrivas ut efter utredarens gottfinnande. Om en patient skrivs ut från sjukhuset dag 3 kommer han/hon att återvända till studieplatsen dag 7 för utvärdering. Om patienten inte kan tolerera orala vätskor eller föda inom 6-24 timmar efter den sista dosen av artesunat, kommer patienten att fortsätta att läggas in på sjukhus och behandlas med parenteral antimalariabehandling tills han/hon kan återuppta oralt intag eller totalt 7 dagars terapi har avslutats. Alla patienter kommer att återvända till studieplatsen för utvärdering dag 14 och 28 för att bedöma upplösningen av kliniska komplikationer och övervaka behandlingens säkerhet.

Effekten kommer att bedömas av olika parasiter för eliminering av parasiter. Säkerhetsutvärderingar inklusive fysiska undersökningar, vitala tecken, hematologi och kemilaboratorieparametrar och övervakning av biverkningar kommer att utföras under hela studien. Farmakokinetiska bedömningar kommer att utföras vid 3 olika tidpunkter under studien.

Om biverkningar som rapporterats under studien inte är lösta senast dag 28, kommer patienterna att följas i ytterligare 30 dagar eller tills händelsen har löst sig eller fastställt att ingen ytterligare medicinsk behandling bedöms nödvändig. På samma sätt kommer utredaren att instruera föräldrarna/vårdnadshavarna att återföra patienten till studieplatsen om någon ogynnsam händelse inträffar inom 30 dagar efter att studieläkemedlet avslutats.