Estudo de Fase II do Artesunato na Malária Grave

Este é um estudo de Fase II, duplo-cego, multicêntrico, randomizado, de grupos paralelos da atividade antimalárica e segurança de 2 esquemas intravenosos de artesunato em crianças com malária P. falciparum grave (Apêndice B). Ele irá comparar a eficácia, segurança e tolerabilidade do regime SEAQUAMAT, o regime de dosagem recomendado para adultos,8 ​​que requer a dosagem de artesunato duas vezes ao dia no primeiro dia, com um regime mais simples de uma vez ao dia. O estudo também avaliará o perfil farmacocinético do artesunato em pacientes pediátricos.

Antes do início do estudo, o protocolo será aprovado pelo Comitê de Ética Independente/Conselho(s) de Revisão Institucional (IEC/IRB) de cada centro e pela autoridade reguladora nacional de cada centro de estudo.

Aproximadamente 200 pacientes serão randomizados em 3 locais de estudo na África, que fazem parte da rede Severe Malaria in African Children (SMAC). Os pacientes serão randomizados para 1 de 2 coortes de tratamento:

• Coorte 1: artesunato 2,4 mg/kg inicialmente e às 12, 24, 48 e 72 horas (dose total de 12 mg/kg); ou
• Coorte 2: artesunato 4 mg/kg inicialmente, e em 24 e 48 horas (dose total de 12 mg/kg), solução salina normal será administrada como placebo em 12 e 72 horas para manter o estudo cego.

O estudo é dividido em 3 períodos principais, incluindo o período de pré-tratamento (triagem/dia ​​0), o período de tratamento (dias 0 a 3; o dia 0 é o primeiro dia de dosagem do medicamento do estudo) e o período pós-tratamento (incluindo avaliações nos dias 7, 14 e 28). As crianças que se apresentam aos hospitais do estudo com sinais/sintomas de malária grave serão rastreadas para inclusão no estudo. Aqueles com malária grave presumida serão identificados e o consentimento informado para participação dos pais/responsáveis ​​será obtido enquanto a confirmação da malária é determinada pela análise microscópica de um esfregaço espesso corado com Giemsa. Os pacientes que atenderem aos critérios de inclusão do estudo e nenhum dos critérios de exclusão serão randomizados e tratados imediatamente com 1 dos regimes de artesunato, enquanto hospitalizados por pelo menos 4 dias (dias 0, 1, 2 e 3). A terapia adjuvante, incluindo fluidos, glicose e sangue, seguirá os padrões do SMAC, com base nas diretrizes da OMS para o tratamento da malária grave (Apêndice C). Assim que o paciente puder receber medicação oral e não houver sinais e sintomas de malária grave, mas não antes da última amostra farmacocinética ser coletada (aproximadamente 50 horas após o início da terapia), uma dose única de sulfadoxina/pirimetamina será ser administrado para garantir a cura parasitológica. Os pacientes que receberam sulfadoxina/pirimetamina 14 dias antes do Dia 0 do Estudo receberão mefloquina em vez de SP, para garantir a cura parasitológica efetiva.

Se a parasitemia estiver controlada e os testes laboratoriais de segurança do Dia 3 não indicarem nenhuma preocupação clínica que justifique uma hospitalização prolongada, o paciente pode receber alta a critério do investigador. Se um paciente receber alta do hospital no dia 3, ele retornará ao local do estudo no dia 7 para avaliação. Se o paciente for incapaz de tolerar líquidos ou alimentos orais dentro de 6-24 horas após a última dose de artesunato, o paciente continuará hospitalizado e tratado com terapia antimalárica parenteral até que seja capaz de retomar a ingestão oral ou um total de 7 dias de terapia foram concluídos. Todos os pacientes retornarão ao local do estudo para avaliação nos dias 14 e 28 para avaliar a resolução das complicações clínicas e monitorar a segurança da terapia.

A eficácia será avaliada por vários parâmetros de depuração do parasita. Avaliações de segurança, incluindo exames físicos, sinais vitais, parâmetros laboratoriais de hematologia e química e monitoramento de eventos adversos serão realizadas ao longo do estudo. As avaliações farmacocinéticas serão realizadas em 3 momentos diferentes durante o estudo.

Se os eventos adversos relatados durante o estudo não forem resolvidos até o dia 28, os pacientes serão acompanhados por mais 30 dias ou até a resolução do evento ou determinação de que nenhum tratamento médico adicional é considerado necessário. Da mesma forma, o investigador instruirá os pais/responsáveis ​​a devolver o paciente ao local do estudo se ocorrer algum evento desagradável dentro de 30 dias após a conclusão do medicamento do estudo.