Fase II Artesunate-studie i alvorlig malaria

Dette er en fase II, dobbeltblind, multisenter, randomisert, parallell-gruppe studie av antimalariaaktivitet og sikkerhet av 2 intravenøse artesunate regimer hos barn med alvorlig P. falciparum malaria (vedlegg B). Den vil sammenligne effekten, sikkerheten og toleransen til SEAQUAMAT-regimet, det anbefalte doseringsregimet for voksne,8 som krever to ganger daglig dosering av artesunat den første dagen, med et enklere regime én gang daglig. Studien vil også evaluere den farmakokinetiske profilen til artesunat hos pediatriske pasienter.

Før studiestart vil protokollen godkjennes av den uavhengige etiske komiteen/institusjonelle vurderingskomiteene (IEC/IRB) på hvert sted og den nasjonale reguleringsmyndigheten på hvert studiested.

Omtrent 200 pasienter vil bli randomisert ved 3 studiesteder i Afrika, som er en del av nettverket Severe Malaria in African Children (SMAC). Pasienter vil bli randomisert til 1 av 2 behandlingskohorter:

• Kohort 1: artesunate 2,4 mg/kg initialt og etter 12, 24, 48 og 72 timer (12 mg/kg total dose); eller
• Kohort 2: artesunate 4 mg/kg initialt, og etter 24 og 48 timer (12 mg/kg total dose), vil normalt saltvann bli administrert som placebo etter 12 og 72 timer for å opprettholde studien blind.

Studien er delt inn i 3 hovedperioder, inkludert førbehandlingsperioden (screening/dag 0), behandlingsperioden (dager 0 til og med 3; dag 0 er den første dagen av studiemedikamentdosering), og etterbehandlingsperioden (inkludert evalueringer på dag 7, 14 og 28). Barn som kommer til studiesykehusene med tegn/symptomer på alvorlig malaria vil bli screenet for studieopptak. De med antatt alvorlig malaria vil bli identifisert og informert samtykke for deltakelse fra foreldre/foresatte vil bli innhentet mens bekreftelse av malaria bestemmes ved mikroskopisk analyse av et Giemsa-farget tykt utstryk. Pasienter som oppfyller studiens inklusjonskriterier og ingen av eksklusjonskriteriene vil bli randomisert og behandles umiddelbart med 1 av artesunate-regimene, mens de er innlagt på sykehus i minst 4 dager (dag 0, 1, 2 og 3). Tilleggsbehandling, inkludert væsker, glukose og blod, vil følge SMAC-standarder, basert på WHOs retningslinjer for behandling av alvorlig malaria (vedlegg C). Så snart pasienten er i stand til å få oral medisin og ingen tegn og symptomer på alvorlig malaria er tilstede, men ikke før siste farmakokinetiske prøve er tatt (ca. 50 timer etter behandlingsstart), vil en enkeltdose sulfadoksin/pyrimetamin administreres for å sikre parasittologisk kur. Pasienter som fikk sulfadoksin/pyrimetamin innen 14 dager før studiedag 0 vil få meflokin i stedet for SP, for å sikre effektiv parasitologisk kur.

Hvis parasittmien er kontrollert og sikkerhetslaboratorietester fra dag 3 indikerer ingen klinisk bekymring som tilsier forlenget sykehusinnleggelse, kan pasienten skrives ut etter utrederens skjønn. Hvis en pasient skrives ut fra sykehuset på dag 3, vil han/hun returnere til studiestedet på dag 7 for evaluering. Hvis pasienten ikke er i stand til å tolerere orale væsker eller mat innen 6-24 timer etter siste dose artesunat, vil pasienten fortsette å være innlagt på sykehus og behandlet med parenteral antimalariabehandling inntil han/hun er i stand til å gjenoppta oralt inntak eller totalt 7 dager med terapi er fullført. Alle pasienter vil returnere til studiestedet for evaluering på dag 14 og 28 for å vurdere løsningen av kliniske komplikasjoner og overvåke behandlingens sikkerhet.

Effekten vil bli vurdert ved hjelp av ulike parasittclearance parametere. Sikkerhetsevalueringer inkludert fysiske undersøkelser, vitale tegn, hematologi og kjemi laboratorieparametre og overvåking av uønskede hendelser vil bli utført gjennom hele studien. Farmakokinetiske vurderinger vil bli utført på 3 forskjellige tidspunkter i løpet av studien.

Hvis uønskede hendelser rapportert i løpet av studien ikke er løst innen dag 28, vil pasientene følges i ytterligere 30 dager eller inntil hendelsen er løst eller fastslått at ingen ytterligere medisinsk behandling anses nødvendig. På samme måte vil etterforskeren instruere foreldrene/foresatte om å returnere pasienten til studiestedet hvis det inntreffer en uheldig hendelse innen 30 dager etter fullføring av studiemedikamentet.