Étude de phase II sur l'artésunate dans le paludisme grave

Il s'agit d'une étude de phase II, en double aveugle, multicentrique, randomisée, en groupes parallèles, de l'activité antipaludique et de l'innocuité de 2 régimes intraveineux d'artésunate chez des enfants atteints de paludisme grave à P. falciparum (annexe B). Il comparera l'efficacité, l'innocuité et la tolérabilité du régime SEAQUAMAT, le régime posologique recommandé pour les adultes,8 qui nécessite une administration d'artésunate deux fois par jour le premier jour, à un régime plus simple une fois par jour. L'étude évaluera également le profil pharmacocinétique de l'artésunate chez les patients pédiatriques.

Avant le début de l'étude, le protocole sera approuvé par le(s) comité(s) d'éthique indépendant/comité(s) d'examen institutionnel (IEC/IRB) de chaque site et l'autorité de réglementation nationale de chaque site d'étude.

Environ 200 patients seront randomisés dans 3 sites d'étude en Afrique, qui font partie du réseau SMAC (Severe Malaria in African Children). Les patients seront randomisés dans 1 des 2 cohortes de traitement :

• Cohorte 1 : artésunate 2,4 mg/kg initialement, puis à 12, 24, 48 et 72 heures (dose totale de 12 mg/kg) ; ou
• Cohorte 2 : artésunate 4 mg/kg initialement, puis à 24 et 48 heures (dose totale de 12 mg/kg), une solution saline normale sera administrée comme un placebo à 12 et 72 heures afin de maintenir l'étude en aveugle.

L'étude est divisée en 3 périodes principales, y compris la période de pré-traitement (dépistage/jour 0), la période de traitement (jours 0 à 3 ; le jour 0 est le premier jour d'administration du médicament à l'étude) et la période de post-traitement (y compris évaluations aux jours 7, 14 et 28). Les enfants se présentant aux hôpitaux de l'étude avec des signes/symptômes de paludisme grave seront dépistés pour l'inscription à l'étude. Les personnes présumées atteintes de paludisme grave seront identifiées et le consentement éclairé des parents/tuteurs sera obtenu, tandis que la confirmation du paludisme sera déterminée par analyse microscopique d'un frottis épais coloré au Giemsa. Les patients qui répondent aux critères d'inclusion de l'étude et à aucun des critères d'exclusion seront randomisés et traités rapidement avec l'un des régimes d'artésunate, tout en étant hospitalisés pendant au moins 4 jours (jours 0, 1, 2 et 3). Le traitement adjuvant, y compris les liquides, le glucose et le sang, suivra les normes SMAC, basées sur les directives de l'OMS pour le traitement du paludisme grave (Annexe C). Dès que le patient est en mesure de recevoir des médicaments par voie orale et qu'aucun signe ni symptôme de paludisme grave n'est présent, mais pas avant le dernier prélèvement pharmacocinétique (environ 50 heures après le début du traitement), une dose unique de sulfadoxine/pyriméthamine sera être administré pour assurer la guérison parasitologique. Les patients qui ont reçu de la sulfadoxine/pyriméthamine dans les 14 jours précédant le jour d'étude 0 recevront de la méfloquine au lieu de la SP, afin d'assurer une guérison parasitologique efficace.

Si la parasitémie est contrôlée et que les tests de laboratoire de sécurité à partir du jour 3 n'indiquent aucun problème clinique justifiant une hospitalisation prolongée, le patient peut être libéré à la discrétion de l'investigateur. Si un patient sort de l'hôpital le jour 3, il retournera sur le site de l'étude le jour 7 pour une évaluation. Si le patient est incapable de tolérer les liquides oraux ou la nourriture dans les 6 à 24 heures suivant la dernière dose d'artésunate, le patient continuera à être hospitalisé et traité avec un traitement antipaludique parentéral jusqu'à ce qu'il soit en mesure de reprendre la prise orale ou un total de 7 jours de thérapie ont été complétés. Tous les patients retourneront sur le site de l'étude pour une évaluation les jours 14 et 28 afin d'évaluer la résolution des complications cliniques et de surveiller la sécurité du traitement.

L'efficacité sera évaluée par divers paramètres de clairance parasitaire. Des évaluations de l'innocuité, y compris des examens physiques, des signes vitaux, des paramètres de laboratoire d'hématologie et de chimie et une surveillance des événements indésirables, seront effectuées tout au long de l'étude. Les évaluations pharmacocinétiques seront effectuées à 3 moments différents au cours de l'étude.

Si les événements indésirables signalés au cours de l'étude ne sont pas résolus au jour 28, les patients seront suivis pendant 30 jours supplémentaires ou jusqu'à la résolution de l'événement ou la détermination qu'aucune autre prise en charge médicale n'est jugée nécessaire. De même, l'investigateur demandera aux parents / tuteurs de ramener le patient sur le site de l'étude si un événement indésirable se produit dans les 30 jours suivant la fin du médicament à l'étude.