Fase II artesunaatstudie bij ernstige malaria

Dit is een fase II, dubbelblind, multicenter, gerandomiseerd onderzoek met parallelle groepen naar de antimalaria-activiteit en veiligheid van 2 intraveneuze artesunaatregimes bij kinderen met ernstige P. falciparum-malaria (bijlage B). Het zal de werkzaamheid, veiligheid en verdraagbaarheid van het SEAQUAMAT-regime, het aanbevolen doseringsregime voor volwassenen,8 dat een tweemaal daagse dosering van artesunaat op de eerste dag vereist, vergelijken met een eenvoudiger eenmaal daags regime. De studie zal ook het farmacokinetische profiel van artesunaat bij pediatrische patiënten evalueren.

Voorafgaand aan de start van het onderzoek zal het protocol worden goedgekeurd door de onafhankelijke ethische commissie/institutionele beoordelingscommissie(s) (IEC/IRB) van elke locatie en de nationale regelgevende instantie van elke studielocatie.

Ongeveer 200 patiënten zullen worden gerandomiseerd op 3 onderzoekslocaties in Afrika, die deel uitmaken van het netwerk Severe Malaria in African Children (SMAC). Patiënten worden gerandomiseerd naar 1 van 2 behandelcohorten:

• Cohort 1: artesunaat 2,4 mg/kg aanvankelijk en na 12, 24, 48 en 72 uur (12 mg/kg totale dosis); of
• Cohort 2: aanvankelijk 4 mg/kg artesunaat, en na 24 en 48 uur (12 mg/kg totale dosis), normale zoutoplossing zal worden toegediend als placebo na 12 en 72 uur om de studie blind te houden.

Het onderzoek is onderverdeeld in 3 hoofdperioden, waaronder de periode vóór de behandeling (screening/dag 0), de behandelingsperiode (dag 0 tot en met 3; dag 0 is de eerste dag van de dosering van het onderzoeksgeneesmiddel) en de periode na de behandeling (inclusief evaluaties op dag 7, 14 en 28). Kinderen die zich bij de studieziekenhuizen presenteren met tekenen/symptomen van ernstige malaria zullen worden gescreend voor deelname aan de studie. Degenen met vermoedelijke ernstige malaria zullen worden geïdentificeerd en geïnformeerde toestemming voor deelname van ouders/verzorgers zal worden verkregen, terwijl bevestiging van malaria wordt bepaald door microscopische analyse van een met Giemsa gekleurd dik uitstrijkje. Patiënten die voldoen aan de inclusiecriteria van het onderzoek en geen van de exclusiecriteria, worden gerandomiseerd en onmiddellijk behandeld met 1 van de artesunaatregimes, terwijl ze ten minste 4 dagen in het ziekenhuis worden opgenomen (dag 0, 1, 2 en 3). Aanvullende therapie, waaronder vocht, glucose en bloed, volgt de SMAC-normen, gebaseerd op de WHO-richtlijnen voor de behandeling van ernstige malaria (bijlage C). Zodra de patiënt orale medicatie kan krijgen en er geen tekenen en symptomen van ernstige malaria aanwezig zijn, maar niet voordat het laatste farmacokinetische monster is genomen (ongeveer 50 uur na aanvang van de therapie), zal een enkele dosis sulfadoxine/pyrimethamine worden toegediend. worden toegediend om parasitologische genezing te verzekeren. Patiënten die binnen 14 dagen voorafgaand aan Onderzoeksdag 0 sulfadoxine/pyrimethamine kregen, zullen mefloquine krijgen in plaats van SP, om een ​​effectieve parasitologische genezing te verzekeren.

Als de parasitemie onder controle is en de veiligheidslaboratoriumtests vanaf dag 3 geen klinisch probleem aangeven dat langdurige ziekenhuisopname rechtvaardigt, kan de patiënt naar goeddunken van de onderzoeker worden ontslagen. Als een patiënt op dag 3 uit het ziekenhuis wordt ontslagen, keert hij/zij op dag 7 terug naar de onderzoekslocatie voor evaluatie. Als de patiënt orale vloeistoffen of voedsel niet verdraagt ​​binnen 6-24 uur na de laatste dosis artesunaat, zal de patiënt in het ziekenhuis blijven en worden behandeld met parenterale antimalariatherapie totdat hij/zij in staat is om de orale inname te hervatten of in totaal 7 dagen therapie zijn voltooid. Alle patiënten zullen op dag 14 en 28 terugkeren naar de onderzoekslocatie voor evaluatie om de oplossing van klinische complicaties te beoordelen en de veiligheid van de therapie te controleren.

De werkzaamheid zal worden beoordeeld aan de hand van verschillende parameters voor het opruimen van parasieten. Veiligheidsevaluaties, waaronder lichamelijk onderzoek, vitale functies, hematologische en chemielaboratoriumparameters en monitoring van bijwerkingen zullen tijdens het onderzoek worden uitgevoerd. Farmacokinetische beoordelingen zullen tijdens het onderzoek op 3 verschillende tijdstippen worden uitgevoerd.

Als bijwerkingen die tijdens het onderzoek zijn gemeld op dag 28 niet zijn verholpen, worden patiënten nog eens 30 dagen gevolgd of totdat het voorval is verholpen of wordt vastgesteld dat verdere medische behandeling niet nodig wordt geacht. Evenzo zal de onderzoeker de ouders/verzorgers instrueren om de patiënt terug te brengen naar de onderzoekslocatie als zich binnen 30 dagen na voltooiing van het onderzoeksgeneesmiddel een ongewenste gebeurtenis voordoet.