Phase-II-Artesunat-Studie bei schwerer Malaria

Dies ist eine doppelblinde, multizentrische, randomisierte Parallelgruppenstudie der Phase II zur Malaria-Aktivität und Sicherheit von 2 intravenösen Artesunat-Schemata bei Kindern mit schwerer P. falciparum-Malaria (Anhang B). Es wird die Wirksamkeit, Sicherheit und Verträglichkeit des SEAQUAMAT-Regimes, des empfohlenen Dosierungsschemas für Erwachsene,8, das eine zweimal tägliche Dosierung von Artesunat am ersten Tag erfordert, mit einem einfacheren einmal täglichen Schema vergleichen. Die Studie wird auch das pharmakokinetische Profil von Artesunat bei pädiatrischen Patienten bewerten.

Vor Beginn der Studie wird das Protokoll von der unabhängigen Ethikkommission/dem/den Institutional Review Board(s) (IEC/IRB) jedes Zentrums und der nationalen Regulierungsbehörde jedes Studienzentrums genehmigt.

Ungefähr 200 Patienten werden an 3 Studienzentren in Afrika randomisiert, die Teil des Netzwerks Severe Malaria in African Children (SMAC) sind. Die Patienten werden in 1 von 2 Behandlungskohorten randomisiert:

• Kohorte 1: Artesunat 2,4 mg/kg anfänglich und nach 12, 24, 48 und 72 Stunden (12 mg/kg Gesamtdosis); oder
• Kohorte 2: Artesunat 4 mg/kg anfänglich und nach 24 und 48 Stunden (12 mg/kg Gesamtdosis), physiologische Kochsalzlösung wird als Placebo nach 12 und 72 Stunden verabreicht, um die Studie blind zu halten.

Die Studie ist in 3 Hauptperioden unterteilt, einschließlich der Vorbehandlungsphase (Screening/Tag 0), der Behandlungsphase (Tage 0 bis 3; Tag 0 ist der erste Tag der Dosierung des Studienmedikaments) und der Nachbehandlungsphase (einschließlich Auswertungen an den Tagen 7, 14 und 28). Kinder, die mit Anzeichen/Symptomen einer schweren Malaria in den Studienkrankenhäusern vorstellig werden, werden auf die Aufnahme in die Studie untersucht. Diejenigen mit vermuteter schwerer Malaria werden identifiziert und die Einverständniserklärung der Eltern/Erziehungsberechtigten zur Teilnahme wird eingeholt, während die Bestätigung der Malaria durch mikroskopische Analyse eines Giemsa-gefärbten dicken Abstrichs bestimmt wird. Patienten, die die Einschlusskriterien der Studie und keines der Ausschlusskriterien erfüllen, werden randomisiert und umgehend mit einem der artesunaten Regime behandelt, während sie mindestens 4 Tage lang im Krankenhaus bleiben (Tage 0, 1, 2 und 3). Die Begleittherapie, einschließlich Flüssigkeiten, Glukose und Blut, folgt den SMAC-Standards, basierend auf den WHO-Richtlinien für die Behandlung von schwerer Malaria (Anhang C). Sobald der Patient in der Lage ist, orale Medikamente zu erhalten und keine Anzeichen und Symptome einer schweren Malaria vorliegen, jedoch nicht vor der letzten pharmakokinetischen Probenahme (etwa 50 Stunden nach Beginn der Therapie), wird eine Einzeldosis Sulfadoxin/Pyrimethamin verabreicht verabreicht werden, um eine parasitologische Heilung sicherzustellen. Patienten, die innerhalb von 14 Tagen vor Studientag 0 Sulfadoxin/Pyrimethamin erhalten haben, erhalten Mefloquin anstelle von SP,, um eine wirksame parasitologische Heilung sicherzustellen.

Wenn die Parasitämie unter Kontrolle ist und die Sicherheitslabortests ab Tag 3 keine klinischen Bedenken zeigen, die einen längeren Krankenhausaufenthalt rechtfertigen, kann der Patient nach Ermessen des Prüfarztes entlassen werden. Wenn ein Patient am 3. Tag aus dem Krankenhaus entlassen wird, kehrt er/sie am 7. Tag zur Untersuchung zum Studienzentrum zurück. Wenn der Patient innerhalb von 6-24 Stunden nach der letzten Artesunat-Dosis keine oralen Flüssigkeiten oder Nahrung vertragen kann, wird der Patient weiterhin stationär behandelt und mit einer parenteralen Malariatherapie behandelt, bis er/sie die orale Einnahme wieder aufnehmen kann oder insgesamt 7 Tage Therapie sind abgeschlossen. Alle Patienten kehren an den Tagen 14 und 28 zur Untersuchung zum Studienzentrum zurück, um die Auflösung klinischer Komplikationen zu beurteilen und die Sicherheit der Therapie zu überwachen.

Die Wirksamkeit wird anhand verschiedener Parasiten-Clearance-Parameter bewertet. Während der gesamten Studie werden Sicherheitsbewertungen einschließlich körperlicher Untersuchungen, Vitalfunktionen, hämatologischer und chemischer Laborparameter und Überwachung unerwünschter Ereignisse durchgeführt. Pharmakokinetische Bewertungen werden zu 3 verschiedenen Zeitpunkten während der Studie durchgeführt.

Wenn während der Studie gemeldete unerwünschte Ereignisse bis Tag 28 nicht behoben sind, werden die Patienten für weitere 30 Tage oder bis zur Auflösung des Ereignisses oder der Feststellung, dass keine weitere medizinische Behandlung als notwendig erachtet wird, nachbeobachtet. In ähnlicher Weise wird der Prüfarzt die Eltern/Erziehungsberechtigten anweisen, den Patienten zum Studienzentrum zurückzubringen, wenn innerhalb von 30 Tagen nach Abschluss der Studienmedikation ein unerwünschtes Ereignis eintritt.