Antikoncepční pilulka versus studie antikoncepčních náplastí (PvP)

V období od října 2003 bylo do této studie zařazeno 24 netěhotných žen ve věku 18-35 let, které neužívaly hormonální antikoncepci alespoň 2 měsíce před studií nebo byly alespoň 3 měsíce po porodu a nekojily. a únor 2005. Protokol studie byl schválen Institucionální revizní radou University of Vermont a všichni účastníci dali písemný informovaný souhlas. Kritéria vyloučení účasti byla osobní nebo rodinná anamnéza žilního tromboembolismu nebo poruch koagulace, těhotenství, nekontrolovaná hypertenze, kardiovaskulární onemocnění, komplikované migrénové bolesti hlavy, rakovina prsu, diabetes, abnormální děložní krvácení, onemocnění jater nebo touha otěhotnět za méně než 6 měsíců.

Tato studie byla randomizovaná zkřížená klinická studie zaslepená zkoušejícím. Denní perorální antikoncepce obsahovala 35 mikrogramů ethinylestradiolu a 250 mikrogramů norgestimátu (Ortho Cylen®). Týdenní transdermální hormonální antikoncepce obsahovala 0,75 miligramů ethinylestradiolu a 6,0 miligramů norelgestrominu (Ortho Evra®). Norelgestromin je aktivním metabolitem progestinu perorálně podávaného norgestimátu. Pro perorální formu byla průměrná rovnovážná plazmatická koncentrace (Css) ethinylestradiolu 49,3 pikogramů/mililitr a norelgestrominu 0,73 nanogramů/mililitr a pro transdermální formu byly tyto koncentrace 80,0 pikogramů/mililitr a 0,8188 nanogramů v uvedeném pořadí. druhého měsíce užívání.17 Průměrná týdenní expozice, vypočtená jako plocha pod křivkou (AUC0-168 pg.h/ml) u ethinylestradiolu byla o 55 % vyšší u transdermální než u perorální antikoncepce. Maximální hladiny ethinylestradiolu a norelgestrominu (Cmax) byly 133 pg/ml a 2,16 ng/ml pro perorální formu a 97,4 pg/ml a 1,12 ng/ml pro transdermální formu.17 Umístění náplasti nemění Css nebo Cmax.18 Léky byly pacientům dodávány výzkumnou sestrou a vyplněné balíčky byly vráceny, aby se doložilo dodržování. Antikoncepce a financování studie byly poskytnuty z výzkumných grantů z oddělení porodnictví a gynekologie University of Vermont.

Před zápisem se účastníci podrobili fyzickému vyšetření včetně gynekologického vyšetření. Ženám užívajícím hormonální antikoncepci byla při náboru podávána bariérová antikoncepce po dobu dvou měsíců před zahájením studie. Účastníkům bylo přiděleno náhodné identifikační číslo, které udávalo pořadí, ve kterém budou podávány transdermální nebo perorální antikoncepce. Denní perorální antikoncepce nebo týdenní transdermální antikoncepce byla podávána s typickým dávkováním tří týdnů aktivní léčby následované jedním týdnem bez užívání hormonů. Po prvních dvou měsících hormonální antikoncepce se každá z nich vrátila na dvouměsíční vymývací období k bariérové ​​antikoncepci a poté dostávala dva měsíce alternativní hormonální antikoncepce. Vyšetřovatelé byli slepí k pořadí antikoncepce přidělené každému účastníkovi.

U každého subjektu byly provedeny čtyři flebotomie. Krev byla odebrána v den menstruačního cyklu 18 až 21 před studií, do 4 dnů buď po poslední pilulce, nebo po odstranění poslední náplasti, a v den cyklu 18 až 21 ve druhém měsíci vymývacího období. Krev byla odebírána pomocí standardizovaných metod s minimální stází do zkumavek Vacutainer, ihned umístěna na led a centrifugována při 4oC. Plazma a sérum byly skladovány při -70 °C až do dokončení studie.

Laboratorní testy byly prováděny v dávkách se sériovými vzorky každého účastníka analyzovanými ve stejném běhu. D-dimer, von Willebrandův faktor a antitrombin byly měřeny pomocí imunoturbidometrických testů na analyzátoru STA-R (Liatest D-Di, Liatest vWF, Liatest ATIII, Diagnostica Stago, Parsippany, NJ) s variačními koeficienty (CVs) 3,0 %, 3,85 % a 4,0–8,0 % respektive. Faktor VIII byl stanoven měřením doby srážení vzorku v plazmě s deficitem faktoru VIII (STA-deficientní VIII; Diagnostica Stago, Parsippany, NJ) s CV 3,5 %. Volný a celkový protein S byly měřeny imunotestem (Asserachrom Free a Total Protein S, Diagnostica Stago, Parsippany, NJ) s CVs 14,0 %, respektive 4,0 %. Fibrinogen a C-reaktivní protein byly měřeny imunonefelometrií za použití přístroje BNII (N Antiserum to Human Fibrinogen, N High Sensitivity CRP, Dade-Behring, Deerfield, IL) s CVs 2,3-4 %, respektive 2,6 %.

Normalizovaný poměr citlivosti aktivovaného proteinu C (nAPCsr) byl měřen pomocí dvou testů tvorby trombinu. V prvním testu byla koagulace spuštěna v defibrinované plazmě s tkáňovým faktorem v přítomnosti a nepřítomnosti aktivovaného proteinu C a množství trombinu zachyceného v komplexu s a2-makroglobulinem během 30 minut bylo vzato jako míra pro tvorbu trombinu a použito pro výpočet nAPCsr (nAPCsr a2M-IIa).14 Ve druhém testu byl nAPCsr (nAPCsr CAT) stanoven měřením tvorby trombinu v přítomnosti a nepřítomnosti aktivovaného proteinu C v plné plazmě v reálném čase s fluorogenním trombinovým substrátem pomocí kalibrované automatické trombinografie (CAT).19 CV nAPCsr a2M-IIa a nAPCsr CAT byly 3,5 %, respektive 7 %.

K určení významnosti spojené s rozdíly mezi léčbou hormonální antikoncepcí pro každý z testovaných biomarkerů byly použity opakované měření analýzy rozptylu odpovídající zkříženému designu zahrnujícímu jak základní, tak vymývací období. Předem plánované kontrasty byly použity k testování rozdílů mezi obdobími před léčbou odpovídajícími orálnímu a transdermálnímu aktivnímu ošetření. Kontrasty byly také použity k testování změn od předběžného ošetření k aktivnímu ošetření v rámci každého ošetření a ke stanovení, zda tyto změny byly paralelní napříč dvěma aktivními ošetřeními. Biomarkery, které měly nenormální distribuce na základě reziduálních grafů, byly před analýzou logaritmicky transformovány. Na základě analýz výsledků rozptylu nebyly prokázány žádné významné účinky na pořadí u žádného z biomarkerů. Analýzy byly provedeny pomocí SAS verze 8.2 (SAS Institute, Cary, NC). Statistická významnost byla stanovena na základě a=0,05