P-piller vs p-piller undersøgelse (PvP)

Fireogtyve ikke-gravide kvinder i alderen 18-35 år, som ikke havde været på hormonprævention i mindst 2 måneder før undersøgelsen, eller som var mindst 3 måneder efter fødslen og ikke ammende, blev inkluderet i denne undersøgelse mellem oktober 2003 og februar 2005. Studieprotokollen blev godkendt af University of Vermont Institutional Review Board, og alle deltagere gav skriftligt informeret samtykke. Udelukkelseskriterier for deltagelse var personlig eller familiehistorie med venøs tromboembolisme eller koagulationsforstyrrelser, graviditet, ukontrolleret hypertension, kardiovaskulær sygdom, kompliceret migrænehovedpine, brystkræft, diabetes, unormal uterinblødning, leversygdom eller ønske om graviditet på mindre end 6 måneder.

Denne undersøgelse var et randomiseret investigator-blindt, cross-over klinisk forsøg. Det daglige orale præventionsmiddel indeholdt 35 mikrogram ethinylestradiol og 250 mikrogram norgestimat (Ortho Cylen®). Det ugentlige transdermale hormonelle præventionsmiddel indeholdt 0,75 milligram ethinylestradiol og 6,0 milligram norelgestromin (Ortho Evra®). Norelgestromin er den aktive progestinmetabolit af oralt administreret norgestimat. For den orale form var den gennemsnitlige steady state-plasmakoncentration (Css) af ethinylestradiol 49,3 picogram/milliliter og for norelgestromin 0,73 nanogram/milliliter, og for den transdermale form var disse koncentrationer henholdsvis 80,0 picogram/milliliter og 0,888 nanogram/milliliter ved slutpunktet. af den anden brugsmåned.17 Den gennemsnitlige ugentlige eksponering, beregnet som areal under kurven (AUC0-168pg.h/mL) for ethinylestradiol var 55 % højere med transdermalt end med det orale præventionsmiddel. De maksimale niveauer af ethinylestradiol og norelgestromin (Cmax) var 133 pg/ml og 2,16 ng/ml for den orale form og 97,4 pg/ml og 1,12 ng/ml for den transdermale form.17 Påføringsplaceringen af ​​plasteret ændrer ikke Css eller Cmax.18 Medicin blev leveret til patienterne af en forskningssygeplejerske, og de udfyldte pakker blev returneret for at dokumentere overholdelse. Præventionsmidlerne og finansieringen af ​​undersøgelsen blev leveret af forskningsstipendier fra University of Vermont Department of Obstetrics and Gynecology.

Inden tilmeldingen gennemgik deltagerne en fysisk undersøgelse inklusive gynækologisk undersøgelse. Kvinder på hormonelle præventionsmidler ved rekruttering fik barriere præventionsmidler i to måneder før påbegyndelse af undersøgelsen. Deltagerne blev tildelt et tilfældigt identifikationsnummer, som indikerede den rækkefølge, hvori transdermale eller orale præventionsmidler ville blive givet. Det daglige orale præventionsmiddel eller ugentlige transdermale præventionsmidler blev givet med den typiske dosering på tre ugers aktiv behandling efterfulgt af en uge uden hormonbrug. Efter de første to måneder med hormonprævention, vendte hver af deltagerne tilbage til barriereprævention i en to måneders udvaskningsperiode og modtog derefter to måneder med den alternative hormonprævention. Efterforskerne var blinde for rækkefølgen af ​​præventionsmidler tildelt for hver deltager.

Der blev udført fire flebotomier for hvert emne. Blod blev tappet på menstruationscyklus dag 18 til 21 før undersøgelsen, inden for 4 dage efter enten den sidste pille eller fjernelse af det sidste plaster, og på cyklus dag 18 til 21 i den anden måned af udvaskningsperioden. Blod blev opsamlet ved hjælp af standardiserede metoder med minimal stase i vacutainer-rør, straks anbragt på is og centrifugeret ved 4oC. Plasma og serum blev opbevaret ved -70oC indtil afslutning af undersøgelsen.

Laboratorieassays blev udført i batch med hver deltagers serielle prøver analyseret i samme kørsel. D-dimer, von Willebrand-faktor og antithrombin blev målt ved hjælp af immuno-turbidometriske assays på STA-R analysatoren (Liatest D-Di, Liatest vWF, Liatest ATIII, Diagnostica Stago, Parsippany, NJ) med variationskoefficienter (CV'er) på 3,0 %, 3,85 % og 4,0-8,0 % henholdsvis. Faktor VIII blev bestemt ved at måle prøvens størkningstid i faktor VIII-deficient plasma (STA-Deficient VIII; Diagnostica Stago, Parsippany, NJ) med et CV på 3,5 %. Frit og totalt protein S blev målt ved immunoassay (Asserachrom Free og Total Protein S, Diagnostica Stago, Parsippany, NJ) med CV'er på henholdsvis 14,0 % og 4,0 %. Fibrinogen og C-reaktivt protein blev målt ved immunonephelometri under anvendelse af BNII-instrumentet (N Antiserum to Human Fibrinogen, N High Sensitivity CRP, Dade-Behring, Deerfield, IL) med CV'er på henholdsvis 2,3-4% og 2,6%.

Det normaliserede aktiverede protein C-følsomhedsforhold (nAPCsr) blev målt ved anvendelse af to thrombingenereringsassays. I det første assay blev koagulation udløst i defibrineret plasma med vævsfaktor i nærvær og fravær af aktiveret protein C, og mængden af ​​thrombin fanget i kompleks med a2-makroglobulin over 30 minutter blev taget som et mål for thrombindannelse og brugt til at beregne nAPCsr (nAPCsr a2M-IIa).14 I det andet assay blev nAPCsr (nAPCsr CAT) bestemt ved at måle thrombingenerering i nærvær og fravær af aktiveret protein C i fuld plasma i realtid med et fluorogent thrombinsubstrat under anvendelse af kalibreret automatiseret thrombinografi (CAT).19 CV'erne for nAPCsr α2M-IIa og nAPCsr CAT var henholdsvis 3,5 % og 7 %.

Variansanalyser med gentagne mål svarende til et cross-over-design, der inkorporerer både baseline- og udvaskningsperioder, blev brugt til at bestemme betydningen forbundet med forskelle mellem de hormonelle præventionsbehandlinger for hver af de testede biomarkører. Forudplanlagte kontraster blev brugt til at teste for forskelle mellem forbehandlingsperioderne svarende til orale og transdermale aktive behandlinger. Kontraster blev også brugt til at teste for ændringer fra forbehandling til aktiv behandling inden for hver behandling og til at bestemme, om disse ændringer var parallelle på tværs af de to aktive behandlinger. Biomarkører, der havde ikke-normale fordelinger baseret på resterende plots, blev log transformeret før analyse. Baseret på analyserne af variansresultater var der ingen evidens for nogen signifikant ordenseffekt for nogen af ​​biomarkørerne. Analyser blev udført ved brug af SAS Version 8.2 (SAS Institute, Cary, NC). Statistisk signifikans blev bestemt ud fra a=0,05