Étude sur la pilule contraceptive et le patch contraceptif (PvP)

Vingt-quatre femmes non enceintes âgées de 18 à 35 ans, qui n'avaient pas pris de contraception hormonale depuis au moins 2 mois avant l'étude ou qui étaient au moins 3 mois après l'accouchement et qui n'allaitaient pas, ont été incluses dans cette étude entre octobre 2003 et février 2005. Le protocole d'étude a été approuvé par le comité d'examen institutionnel de l'Université du Vermont et tous les participants ont donné leur consentement éclairé par écrit. Les critères d'exclusion pour la participation étaient les antécédents personnels ou familiaux de thromboembolie veineuse ou de troubles de la coagulation, la grossesse, l'hypertension non contrôlée, les maladies cardiovasculaires, les migraines compliquées, le cancer du sein, le diabète, les saignements utérins anormaux, les maladies du foie ou le désir de grossesse dans moins de 6 mois.

Cette étude était un essai clinique croisé randomisé à l'insu des investigateurs. Le contraceptif oral quotidien contenait 35 microgrammes d'éthinylestradiol et 250 microgrammes de norgestimate (Ortho Cylen®). Le contraceptif hormonal transdermique hebdomadaire contenait 0,75 milligramme d'éthinylestradiol et 6,0 milligrammes de norelgestromine (Ortho Evra®). La norelgestromine est le métabolite progestatif actif du norgestimate administré par voie orale. Pour la forme orale, la concentration plasmatique moyenne à l'état d'équilibre (Css) d'éthinylestradiol était de 49,3 picogrammes/millilitre et de norelgestromine de 0,73 nanogrammes/millilitre et pour la forme transdermique, ces concentrations étaient de 80,0 picogrammes/millilitre et 0,888 nanogrammes/millilitre, respectivement à la fin du deuxième mois d'utilisation.17 L'exposition hebdomadaire moyenne, calculée en aire sous la courbe (AUC0-168pg.h/mL) pour l'éthinylestradiol était de 55 % plus élevé avec le contraceptif transdermique qu'avec le contraceptif oral. Les taux maximaux d'éthinylestradiol et de norelgestromine (Cmax) étaient de 133 pg/ml et 2,16 ng/ml pour la forme orale et de 97,4 pg/ml et 1,12 ng/ml pour la forme transdermique.17 L'emplacement d'application du patch ne modifie pas le Css ou le Cmax.18 Les médicaments ont été fournis aux patients par une infirmière de recherche et les paquets remplis ont été retournés pour documenter la conformité. Les contraceptifs et le financement de l'étude ont été fournis par des subventions de recherche du Département d'obstétrique et de gynécologie de l'Université du Vermont.

Avant l'inscription, les participants ont subi un examen physique, y compris un examen gynécologique. Les femmes sous contraceptifs hormonaux au moment du recrutement ont reçu des contraceptifs barrières pendant deux mois avant le début de l'étude. Les participants ont reçu un numéro d'identification aléatoire qui indiquait la séquence dans laquelle les contraceptifs transdermiques ou oraux seraient administrés. Le contraceptif oral quotidien ou le contraceptif transdermique hebdomadaire a été administré avec le dosage typique de trois semaines de traitement actif suivi d'une semaine sans utilisation d'hormones. Après les deux premiers mois de contraceptif hormonal, chacune a repris le contraceptif barrière pendant une période de sevrage de deux mois, puis a reçu deux mois de contraceptif hormonal alternatif. Les enquêteurs étaient aveugles à l'ordre de contraceptif attribué à chaque participant.

Il y avait quatre phlébotomies réalisées pour chaque sujet. Le sang a été prélevé les jours 18 à 21 du cycle menstruel avant l'étude, dans les 4 jours suivant la dernière pilule ou le retrait du dernier patch, et les jours 18 à 21 du cycle au cours du deuxième mois de la période de sevrage. Le sang a été prélevé à l'aide de méthodes standardisées avec une stase minimale dans des tubes Vacutainer, immédiatement placé sur de la glace et centrifugé à 4oC. Le plasma et le sérum ont été conservés à -70°C jusqu'à la fin de l'étude.

Les tests de laboratoire ont été effectués par lots avec les échantillons en série de chaque participant analysés dans le même cycle. Les D-dimères, le facteur von Willebrand et l'antithrombine ont été mesurés à l'aide de dosages immuno-turbidométriques sur l'analyseur STA-R (Liatest D-Di, Liatest vWF, Liatest ATIII, Diagnostica Stago, Parsippany, NJ) avec des coefficients de variation (CV) de 3,0 %, 3,85 % et 4,0-8,0 % respectivement. Le facteur VIII a été déterminé en mesurant le temps de coagulation de l'échantillon dans du plasma déficient en facteur VIII (STA-Deficient VIII; Diagnostica Stago, Parsippany, NJ) avec un CV de 3,5 %. Les protéines S libres et totales ont été mesurées par dosage immunologique (Asserachrom Free et Total Protein S, Diagnostica Stago, Parsippany, NJ) avec des CV de 14,0 % et 4,0 % respectivement. Le fibrinogène et la protéine C-réactive ont été mesurés par immunonéphélométrie à l'aide de l'instrument BNII (N Antiserum to Human Fibrinogen, N High Sensitivity CRP, Dade-Behring, Deerfield, IL) avec des CV de 2,3-4% et 2,6% respectivement.

Le rapport de sensibilité normalisé à la protéine C activée (nAPCsr) a été mesuré à l'aide de deux tests de génération de thrombine. Dans le premier test, la coagulation a été déclenchée dans du plasma défibriné avec du facteur tissulaire en présence et en l'absence de protéine C activée et la quantité de thrombine capturée dans le complexe avec l'a2-macroglobuline pendant 30 minutes a été prise comme mesure de la génération de thrombine et utilisée pour calculer le nAPCsr (nAPCsr α2M-IIa).14 Dans le deuxième test, le nAPCsr (nAPCsr CAT) a été déterminé en mesurant la génération de thrombine en présence et en l'absence de protéine C activée dans le plasma complet en temps réel avec un substrat de thrombine fluorogène à l'aide d'une thrombinographie automatisée calibrée (CAT).19 Les CV des nAPCsr α2M-IIa et nAPCsr CAT étaient de 3,5 % et 7 %, respectivement.

Des analyses de variance à mesures répétées correspondant à une conception croisée incorporant à la fois des périodes de référence et de sevrage ont été utilisées pour déterminer la signification associée aux différences entre les traitements contraceptifs hormonaux pour chacun des biomarqueurs testés. Des contrastes pré-planifiés ont été utilisés pour tester les différences entre les périodes de pré-traitement correspondant aux traitements actifs oraux et transdermiques. Des contrastes ont également été utilisés pour tester les changements entre le prétraitement et le traitement actif au sein de chaque traitement et pour déterminer si ces changements étaient parallèles entre les deux traitements actifs. Les biomarqueurs qui avaient des distributions non normales basées sur des parcelles résiduelles ont été transformés en log avant l'analyse. Sur la base des analyses des résultats de la variance, il n'y avait aucune preuve d'effets d'ordre significatifs pour aucun des biomarqueurs. Les analyses ont été effectuées à l'aide de SAS version 8.2 (SAS Institute, Cary, NC). La signification statistique a été déterminée sur la base de a = 0,05